二聯(lián)化療方案輔助應(yīng)用對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存時間及不良反應(yīng)的影響

燕國麗，胡作為，王 珊

(湖北省武漢市第一醫(yī)院，湖北 武漢 430022)

隨著人們膳食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣的變化，我國結(jié)直腸癌患病率逐年增高。該病早期無典型癥狀，部分患者僅有消化不良、消化道不適、大便隱血等表現(xiàn)，當(dāng)病情進(jìn)一步進(jìn)展，可引起腹痛、腸梗阻、便血等表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)多種全身癥狀，如體質(zhì)量下降、發(fā)熱、失眠等[1]。因大多數(shù)患者忽視了結(jié)直腸癌早期癥狀，未能及時就診、治療，在確診病情時多進(jìn)展為中晚期階段，甚至伴有腫瘤轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致多器官受累。國外研究顯示，在結(jié)直腸癌患者中，肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率為50%～60%，其中不可手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移患者平均生存期≤1年[2-3]。近幾年，手術(shù)或射頻消融介入干預(yù)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中應(yīng)用廣泛，不過單純手術(shù)療效不夠理想，目前對于直腸癌多傾向于采用術(shù)前及術(shù)后的輔助化療方案，以提高療效。從化療方案上看，單藥化療與二聯(lián)化療應(yīng)用較多，其中單藥化療目的在于減少肝、腎等重要臟器損害，控制不良反應(yīng)，但化療效果欠佳，二聯(lián)化療方案目的在于增強(qiáng)療效，但臨床關(guān)于不良反應(yīng)發(fā)生率存在爭議。鑒于此，本研究選擇我院2012年7月—2014年6月收治的90例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，采用單聯(lián)或二聯(lián)化療方案輔助治療，對比分析2種方案治療后生存時間和不良反應(yīng)情況，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查、影像學(xué)手段結(jié)合臨床癥狀確診；病例類型為伴有肝轉(zhuǎn)移無法手術(shù)切除的新診斷的晚期結(jié)直腸癌患者，和既往接受過手術(shù)或化療的伴有肝轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)患者；近6個月內(nèi)未應(yīng)用過化療藥物，預(yù)計生存期≥3個月；肝臟至少存在1個可測量病灶(經(jīng)常規(guī)技術(shù)能測定直徑≥20 mm的病灶，經(jīng)螺旋CT可測定直徑≥10 mm的病灶)；知曉研究內(nèi)容，自愿加入，愿意配合隨訪觀察。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并血液系統(tǒng)性疾病、其他惡性腫瘤或既往精神病史者；對所研究藥物過敏、有手術(shù)禁忌或存在肝外轉(zhuǎn)移者；心、肺、腎等重要臟器嚴(yán)重?fù)p害，肝腎功能、凝血功能等嚴(yán)重異常且無法糾正者；不愿加入研究、依從性差、中途退出者。

1.2一般資料 選取我院上述時期收治并符合上述標(biāo)準(zhǔn)的90例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，均符合《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(草案)》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者伴腹部包塊、腹痛、大便習(xí)慣改變等癥狀，經(jīng)內(nèi)鏡、病理學(xué)檢查確診為結(jié)直腸癌，經(jīng)B超、CT、MRI等檢查并病理學(xué)穿刺證實(shí)為肝轉(zhuǎn)移。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其隨機(jī)分成對照組45例和觀察組45例，2組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

1.3治療方法 對照組給予替吉奧膠囊(齊魯制藥，國藥準(zhǔn)字H20100151)治療，給藥方法：根據(jù)體表面積(SA)確定給藥劑量，SA=cHα1Wα2，其中α1、α2、c均為常數(shù)，H表示身高、W表示體質(zhì)量。SA<1.25 m2者每次給予40 mg口服，SA1.25～1.5 m2者給予50 mg，SA>1.5 m2者給予60 mg，連續(xù)治療2周后，間隔1周，再接受下個周期的治療，可根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整劑量。觀察組替吉奧給藥方式與對照組一致，并給予奧沙利鉑注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥，國藥準(zhǔn)字H20050962)130 mg/m2+500 mL 5%葡萄糖注射液靜滴，滴注時間3 h，每次給藥后間隔3周，再接受下個階段治療。化療前指導(dǎo)患者服用常規(guī)抗過敏藥，期間忌食生冷、辛辣食物，做好保暖工作，每完成1個周期治療后，需入院復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能。

表1 2組基線資料比較

1.4觀察指標(biāo) ①治療效果：參照《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(草案)》[4]評估近期(化療后3個月)療效，完全緩解：目的病灶徹底消失；部分緩解：腫瘤體積縮小≥50%；穩(wěn)定：腫瘤體積縮小在30%～50%間；進(jìn)展：病灶體積增加≥20%。總緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總?cè)藬?shù)×100%。②隨訪時間為24～36個月，觀察2組治療后3,6,12,24,36個月的累積生存、無瘤生存情況，并統(tǒng)計化療所引起的不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.12組化療療效對比 觀察組總緩解率明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.22組中遠(yuǎn)期累積生存率對比 2組治療3個月后無死亡病例，生存率均為100%，6個月、12個月生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療24個月后，觀察組生存率顯著高于對照組(P<0.05)；治療36個月后，觀察組生存率為15.56%，高于對照組的6.67%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。隨著時間延長，2組累積生存率呈下降趨勢，見圖1。

表2 2組近期療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，2=4.731,P=0.030。

表3 2組中遠(yuǎn)期累積生存率比較 例(%)

圖1 2組累積生存率曲線

2.32組無瘤生存率對比 觀察組治療24個月后的無瘤生存率明顯高于對照組(P<0.05)，2組治療3，6，12，36個月的無瘤生存率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表4。隨著病程延長，2組無瘤生存率呈下降趨勢，見圖2。

表4 2組無瘤生存率比較 例(%)

圖2 2組無瘤生存率曲線

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組血小板減少、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心、嘔吐和神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率略高于對照組，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。其中觀察組有3例為單一不良反應(yīng)，有32例不良反應(yīng)類型≥2種。對照組有4例為單一不良反應(yīng)，25例≥2種。2組均為輕微不良反應(yīng)，未影響化療過程。見表5。

3 討 論

結(jié)直腸癌是臨床常見腸道惡性腫瘤之一，男性發(fā)病率略高，據(jù)調(diào)查，2012年中國男、女性結(jié)直腸癌發(fā)病率分別為16.9/10萬和11.6/10萬，病死率分別為9.0/10萬和6.1/10萬，病死率在各地區(qū)占惡性腫瘤中的第3～5位[5]。臨床上，外科手術(shù)是切除腫瘤病灶的主要方法。然而，部分患者在初次就診發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌時就發(fā)現(xiàn)伴有肝轉(zhuǎn)移，手術(shù)難度較大。雖然病灶切除術(shù)是治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的常用術(shù)式，但單用時遠(yuǎn)期療效欠佳，因此，臨床需采用有效化療藥物輔助治療，提高患者生存質(zhì)量。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

替吉奧、奧沙利鉑均為常用化療藥物，其中替吉奧內(nèi)含多種藥物成分，主要有奧替拉西鉀、替加氟等，奧替拉西鉀能使氟尿嘧啶毒副作用減輕，增強(qiáng)患者化療耐受性，提高治療依從性[6]。奧沙利鉑屬于鉑類抗癌藥，能促進(jìn)水衍化物產(chǎn)生，作用于DNA，對癌細(xì)胞的生成、復(fù)制有抑制作用[7-8]。研究表明，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，能充分發(fā)揮抗腫瘤活性[9-10]。其中替吉奧通過口服給藥，奧沙利鉑靜脈給藥，兩者結(jié)合應(yīng)用可進(jìn)一步抑制癌細(xì)胞生成，誘發(fā)凋亡，促使療效增強(qiáng)[11-12]。國外研究顯示，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)熱休克蛋白70(HSP70)表達(dá)、裂解DNA修復(fù)酶(PARP)等因素相關(guān)[13-14]，為本次研究提供了理論支持。本研究顯示，觀察組采用奧沙利鉑+替吉奧聯(lián)合化療后，總緩解率顯著高于對照組，且隨訪24個月時的累積生存率、無瘤生存率較對照組更高，證實(shí)奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療效果更理想。

從2組不良反應(yīng)上看，2組均以惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少為主，原因在于大部分化療藥物都具有惡心、致吐作用，可累及多個重要臟器系統(tǒng)，誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)，引起血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶增高等，但化療藥物所引起毒副反應(yīng)的具體機(jī)制比較復(fù)雜，現(xiàn)階段并無確切闡述。本研究表明，觀察組各項不良反應(yīng)略高于對照組，可能與患者個體差異相關(guān)，但組間總發(fā)生率比較并無統(tǒng)計學(xué)差異。劉靜等[15]研究中，結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)SOX方案(替吉奧+奧沙利鉑)化療后，不良反應(yīng)率較單一藥物化療無明顯差異，與本次研究結(jié)論一致。

綜上所述，臨床針對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可采用奧沙利鉑+替吉奧聯(lián)合化療方案進(jìn)行治療，能延長患者累積生存時間與無瘤生存時間，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，且未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率。但惡性腫瘤進(jìn)展與癌細(xì)胞生成、復(fù)制、浸潤相關(guān)，雖然奧沙利鉑與替吉奧具有良好的抗腫瘤活性，但具體機(jī)制尚未完全明確。日后臨床還將進(jìn)一步分析二聯(lián)化療方案的作用機(jī)制，為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療提供依據(jù)。