益腎健脾通絡湯對特發性膜性腎病患者尿蛋白及凝血功能的影響

李大勇,鄭登勇,唐 娟，徐小姍,韋永光，謝鳴部

(1. 福建醫科大學附屬寧德市醫院,福建 寧德 352100;2. 福建中醫藥大學附屬第二人民醫院,福建 福州 350003)

膜性腎病是導致成人腎病綜合征的常見病因之一，臨床以腎小球毛細血管襻上皮側免疫復合物沉積為主要病理學改變。60%～80%的膜性腎病患者臨床表現為腎病綜合征，其余的膜性腎病患者無癥狀或表現為非腎病范圍內的蛋白尿[1]。膜性腎病根據發病原因不同分為特發性膜性腎病、家族性膜性腎病和繼發性膜性腎病，其中特發性膜性腎病屬于原發性腎小球病變的類型之一，其病程較長，患者臨床主要表現為水腫和大量蛋白尿，25%～35%的患者因病情反復發作會在10年內進展為終末期腎病，給患者家庭及社會造成沉重負擔[2]。特發性膜性腎病治療主要包括免疫抑制治療和非免疫抑制治療2種，2012年改善全球腎臟病預后(KDIGO)指南[3]中指出糖皮質激素加烷化劑為免疫抑制治療的首選藥物，但免疫抑制劑和激素類藥物給患者帶來的毒副作用不容輕視，且單靠西藥治療療效并不理想。中醫對特發性膜性腎病的發病機制有著獨特的認識以及無法替代的治療優勢，筆者結合多年臨床經驗，并請教多名腎病中醫專家，總結出脾腎虧虛、腎絡瘀阻為特發性膜性腎病發病的關鍵病機。2015年1月—2017年8月筆者采用益腎健脾通絡湯治療脾腎兩虛血瘀型特發性膜性腎病患者42例，擬通過觀察患者治療前后24 h尿蛋白定量(24 hUTP)、血清白蛋白(ALB)、凝血功能及腎功能指標的變化，探討中醫藥治療本病的臨床療效和作用機制。

1 臨床資料

1.2治療方法 對照組給予常規西醫治療：①低脂低鹽低蛋白飲食，適度運動，調暢情志，預防感冒。②水腫經低鹽低水飲食管理仍未緩解者，口服呋塞米片(上海朝暉藥業有限公司，國藥準字H31021074，規格：20 mg)，20 mg/次，1～3次/d。③合并高血壓者，口服纈沙坦膠囊(麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H20000622，規格：80 mg)，80 mg/次，1～2次/d。④血脂升高者，口服阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408，規格：20 mg)，20 mg/次，1次/d。⑤抗凝治療：口服雙嘧達莫片(河南省安陽市第一制藥廠，國藥準字H41023046，規格：25 mg)，50 mg/次，3次/d。⑥根據KDIGO指南建議，口服醋酸潑尼松片(蘇州弘森藥業有限公司，國藥準字H32020365，規格：5 mg)，起始劑量0.8～1 mg/(kg·d)，最大劑量≤60 mg/d，服用8周后規律性遞減，每周減5 mg，減至30 mg后每2周減5 mg，減至20 mg后每4周減5 mg，直至減至10 mg，維持劑量。⑦靜脈應用環磷酰胺(江蘇恒瑞制醫藥股份有限公司，國藥準字 H32020857，規格：200 mg)，500 mg/m2加入生理鹽水500 mL中靜脈滴注，每1個月1次，持續6個月后調整為每3個月1次，環磷酰胺累計治療總劑量6～8 g，若患者在治療過程中出現不良反應應減半劑量，并針對不良反應給予相應治療，待不良反應消失后恢復原始劑量；若不良反應未改善則停止用藥，待患者恢復正常后，重新評估治療方案。 觀察組西醫治療同對照組，在此基礎上給予益腎健脾通絡湯口服，藥物組成：黃芪30 g，熟地黃、山萸肉、茯苓、炒白術、當歸、地龍、丹參各15 g，川芎12 g，桂枝10 g，甘草3 g。水腫嚴重者加澤瀉、豬苓、大腹皮各12 g；腰膝酸痛者加狗脊、杜仲、川斷各10 g；舌苔厚膩者加白豆蔻、砂仁、藿香各10 g；服用激素藥物出現水牛背、滿月臉、舌苔黃膩、口腔黏膩等癥狀者加牡丹皮、赤芍各12 g。將上藥加入400 mL冷水中浸泡30 min，武火煎煮沸騰后，轉為文火煎煮30 min，收汁200 mL，早晚飯前30 min服用，每日1劑，以3個月為1個療程。2組均治療3個月后評估臨床療效。

1.3觀察指標 ①24 hUTP水平：取患者治療前后尿液，經相應處理后，使用比色法檢測24 hUTP水平。② 血清ALB水平：采集患者治療前后血液，使用日立7600P全自動生化分析儀，采用比色法檢測ALB水平。③ 凝血功能：采集患者治療前后血液，檢測凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、血小板計數(Plt)。④腎功能指標：使用日立7600P全自動生化分析儀于治療前后采用比色法檢測患者血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)水平。 ⑤ 臨床療效：參照《腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論紀要》[7]擬定的療效評估標準。完全緩解：治療后，患者連續3次尿蛋白定性呈陰性，24 h UTP低于0.2 g/24 h，血清ALB基本恢復至正常水平，腎功能恢復正常，臨床癥狀完全消失；顯著緩解：治療后，患者24 h UTP低于1.0 g/24 h，血清ALB水平顯著升高，腎功能指標基本或恢復正常，臨床癥狀大部分消失；部分緩解：治療后，患者尿蛋白量顯著降低，24 h UTP低于3.0 g/24 h，血清ALB水平有升高，腎功能指標得到一定緩解；無效：治療后，患者24 h UTP、血清ALB水平以及腎功能未得到任何改善，臨床癥狀未出現好轉。⑥安全性：對患者治療期間肝功能以及大便隱血情況進行監測，統計不良反應發生情況。

2 結 果

2.12組治療前后24 h UTP和ALB水平比較 與治療前比較，治療后2組24 h UTP水平均顯著降低(P均<0.05)，ALB水平均顯著升高(P均<0.05)，且治療后觀察組24 h UTP和ALB水平改善情況均顯著優于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后24hUTP水平和ALB水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后凝血功能比較 與治療前比較，治療后2組PT、TT均顯著延長(P均<0.05)，Plt均顯著降低(P均<0.05)，且治療后觀察組PT、TT均顯著長于對照組而Plt顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組治療前后腎功能指標比較 與治療前比較，治療后2組SCr、BUN水平均顯著降低(P均<0.05)，且治療后觀察組SCr、BUN水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后凝血功能比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后腎功能指標比較

注：① 與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

2.52組安全性比較 2組治療期間大便隱血均為陰性，肝功能未見異常。

表4 2組治療后臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

特發性膜性腎病是誘發原發性腎病綜合征的最常見病因，也是導致終末期腎衰竭的最主要病因[8]。本病起病較為隱匿，部分患者無明顯誘因，患者易出現并發感染以及血栓栓塞等。流行病學統計表明，75%～85%的特發性膜性腎病患者伴有腎病程度的蛋白尿，即患者24 hUTP高于3.5 g/24 h[9]。因此，如何降低蛋白尿、延緩患者腎功能損傷已成為臨床治療特發性膜性腎病的關鍵。特發性膜性腎病的發病機制較為復雜，目前臨床普遍認為特發性膜性腎病發病主要是因為免疫球蛋白G與腎小球足細胞基底膜抗原結合，形成免疫復合物沉積于腎小球基底膜上皮細胞下，導致腎小球基底膜彌漫性增厚，足細胞損傷脫落，導致腎小球濾過屏障破壞，從而引起蛋白尿[10]。另外，特發性膜性腎病患者體內凝血功能紊亂，患者體內呈高凝狀態，患者極易出現血栓并發癥[11]。Li等[12]研究發現，相較于正常人和微小病變腎病患者，特發性膜性腎病患者體內高凝狀態更為明顯，并認為糾正凝血功能紊亂對治療特發性膜性腎病具有積極的臨床意義。同時，免疫抑制劑和利尿劑等藥物也會進一步濃縮血液，加重血液高凝，促進血栓形成。因此，在特發性膜性腎病的治療上，臨床同樣強調抗血栓和抗凝治療。

特發性膜性腎病歸屬中醫“虛勞”“水腫”“慢腎風”等范疇，中醫認為腎為先天之本，脾為后天之本。腎主納氣，藏精，主水，水液之輸化依賴腎之開闔、蒸化；脾位于中焦，主升清和運化，擔任布散水精之職。腎失開闔，脾虛失攝，則三焦氣化不利，造成水液代謝紊亂，水濕內停，日久出現水腫癥狀。腎失封藏，脾失統攝，致使腎不藏精，脾氣下陷，蛋白精微物質失守，從而出現蛋白尿。患者脾腎俱虛，易外感濕、寒、風、熱等諸邪，加上水濕內停，久而釀生痰濕，諸邪堵塞脈絡，導致血行不利，形成瘀血，瘀、痰、濕、熱相互搏結，阻于腎絡。由此可見，脾腎虧虛、腎絡瘀阻是導致特發性膜性腎病發生的關鍵病機，治療應以益腎健脾、化瘀通絡為法。本研究所用益腎健脾通絡方中黃芪益氣固表、消腫利水，為本方之君藥。山萸肉、熟地黃、茯苓、炒白術、地龍、丹參共為臣藥，其中山萸肉、熟地黃入肝經和腎經，能滋肝養腎以養先天；茯苓健脾滲濕；白術益氣健脾、燥濕利水；茯苓與白術能夠通過滋補后天以養先天；地龍利尿、通絡、清熱；丹參養血活血、祛瘀止痛。以上臣藥彰顯益腎健脾之功，同時還具有通絡化瘀之效。當歸、桂枝、川芎共為佐藥，其中當歸和川芎活血養血，能夠增強化瘀補虛之功；桂枝溫陽通經、發汗解肌。甘草調和諸藥為使，且其與桂枝配伍，能彰顯活血益氣、溫經通脈之功。全方相互配伍，共奏益腎健脾、化瘀通絡之功。現代藥理學研究表明，黃芪具有抗衰老、利尿、增強機體非特異性免疫功能等作用[13]；熟地黃具有抗衰老、提高免疫力、促進造血等作用[14]；茯苓具有較強的利尿作用，作用持續時間較長，而且茯苓還有良好的免疫調節作用[15]；白術含有豐富的揮發油，具有顯著的利尿功效，還具有降血脂、抗凝血、增強免疫等藥理活性[16]；地龍水提液能夠顯著延長纖維蛋白血栓和血小板血栓的形成時間，同時還具有增強機體免疫功能及提高紅細胞變形性的活性[17]；川芎-當歸藥對能夠顯著降低大鼠血栓模型的全血黏度、紅細胞聚集指數、全血還原黏度，并可抑制正常大鼠的血小板黏附率和聚集率[18]；桂枝具有降血壓、抑制血小板聚集、抗血栓形成等作用[19]。

蛋白尿是引起腎臟損害的重要因素，因而常被臨床用于評估腎臟疾病的預后情況；ALB由肝臟細胞合成，是脊椎動物血漿中含量最高的蛋白質，具有對抗血小板聚集、抑制凝血、運輸內外源性物質的作用[20]。本研究中，觀察組治療后24hUTP水平顯著低于對照組，ALB水平和總有效率顯著高于對照組，凝血功能和腎功能指標改善情況也明顯優于對照組，且治療期間未出現任何嚴重不良反應。提示在常規西醫治療基礎上加用益腎健脾通絡湯可明顯改善特發性膜性腎病患者凝血功能和腎功能，減少蛋白尿，提高血清白蛋白水平，療效確切，且安全。但本研究病例數少，未進行遠期療效觀察，且作用機制不明確，有待進一步研究探討。