馬來酸桂哌齊特聯合丹參川芎嗪治療突發性耳聾療效及對血清ET、sVCAM-1水平和免疫功能的影響

朱正堯，孫 祥

(1. 江蘇省張家港市第三人民醫院，江蘇 張家港 215611；2. 蘇州眼耳鼻喉科醫院，江蘇 蘇州 215006)

突發性耳聾是耳科常見疾病，若治療不及時極易導致永久性的聽力喪失，嚴重影響患者的生活質量。目前突發性耳聾的發病機制尚不明確，多數研究認為與病毒感染及急性血管阻塞有關[1]，病毒可作用于血管內皮，引起內皮素(ET)、可溶性血管細胞黏附分子-1(sVCAM-1)異常表達，進而影響內耳循環，導致聽覺損傷；而急性血管阻塞可導致免疫功能失調，產生的免疫復合物等也可造成內耳循環障礙，損害聽覺功能。因此，ET、sVCAM-1及免疫功能異常與機體內耳循環障礙有著密切聯系。以往針對該病常用糖皮質激素、高壓氧、維生素、能量合劑等治療，但效果欠佳。近年來研究發現，馬來酸桂哌齊特、丹參川芎嗪均可治療突發性耳聾[2-3]，但二者作用機制不一致。馬來酸桂哌齊特可阻滯內耳循環中鈣離子通道，增加內源性腺苷的分泌，改善內耳循環[4]，但針對患者內耳循環中血液黏滯、炎癥反應異常等療效有限，而丹參川芎嗪可有效改善血液黏滯、微循環以及增加通過內耳的血流量[5]，因此筆者觀察了馬來酸桂哌齊特聯合丹參川芎嗪治療突發性耳聾的療效及對血清中ET、sVCAM-1及免疫功能的影響，旨在為突發性耳聾的治療提供更多的參考依據。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2010年1月—2017年8月于張家港市第三人民醫院就診的突發性耳聾患者110例，患者均符合《突發性聾診斷和治療指南(2015)》[6]中突發性耳聾診斷標準，入組前未接受過其他治療；所有患者均簽署知情同意書，自愿參與研究，且本研究取得醫院倫理委員會許可。排除對馬來酸桂哌奇特及丹參川芎嗪過敏者，有嚴重心肝腎等臟器功能障礙者，有嚴重內分泌系統疾病及血液系統疾病者，有酗酒史者，合并惡性腫瘤者，耳蝸神經及中耳病變者。按照隨機數字表法將患者隨機分為2組：觀察組55例，男29例，女26例；年齡35～61(48.63±5.51)歲；聽力損傷程度：中度(41～70 dB)29例，重度(71～90 dB)23例，極重度(≥91 dB)3例；耳聾類型：平坦型27例，高頻型20例，全聾型8例。對照組55例，男27例，女28例；年齡36～60(48.42±5.78)歲；聽力損傷程度：中度(41～70 dB)28例，重度(71～90 dB)21例，極重度(≥91 dB)6例；耳聾類型：平坦型27例，高頻型23例，全聾型5例。2組患者性別、年齡、聽力損傷程度、耳聾類型比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 入組后，所有患者均給予三磷酸腺苷40 mg/d靜滴；甲鈷胺片(杭州康恩貝制藥有限公司，國藥準字H20060921)1片/次，3次/d口服；地塞米松磷酸鈉注射液滴注，首次10 mg/d，3 d后改為5 mg/d，6 d后改為3 mg/d；巴曲酶注射液(東菱迪芙，北京托畢西藥業有限公司，國藥準字H20030295)首次10 BU加入生理鹽水100 mL中靜滴，維持量可視患者情況酌情給予，一般為5 BU，隔日1次；酌情給予低分子右旋糖酐250～500 mL/d靜滴。在此基礎上，對照組給予馬來酸桂哌齊特注射液(克林澳，北京四環制藥有限公司，國藥準字H20020125)320 mg加入生理鹽水500 mL中靜滴，1次/d；觀察組在對照組基礎上給予丹參川芎嗪注射液(貴州拜特制藥有限公司，國藥準字H52020959)10 mL加入生理鹽水250 mL中靜滴，1次/d。2組療程均為2周。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效 根據臨床癥狀及聽力情況，結合文獻[6]中相關標準制定療效評定標準。痊愈：患者頭暈、耳鳴等癥狀徹底消失，聽力恢復正常；顯效：患者頭暈及耳鳴癥狀明顯減輕，聽力提高至少30 dB；有效：患者頭暈及耳鳴癥狀部分減輕，聽力提高>15 dB但<30 dB；無效：患者頭暈及耳鳴癥狀無緩解甚至惡化，聽力提高≤15 dB。痊愈+顯效+有效為總有效。聽力測試使用丹麥MADSEN聽力系統測試。

1.3.2血清ET、sVCAM及免疫功能水平 分別于治療前后抽取2組患者空腹外周靜脈血，一部分離心后取上清液保存于-4 ℃冰箱內，使用酶聯免疫吸附法測定血清sVCAM-1水平，采用放射免疫法測定血清ET水平。一部分經過抗凝處理后得到細胞液，進行離心后取上清液保存在-4 ℃冰箱內，使用流式細胞儀檢測血清外周血淋巴T細胞亞群中CD4+及CD3+水平，采用免疫散射比濁法測定血清IgM及IgG水平。

1.3.3不良反應 觀察記錄2組患者治療過程中不良反應發生情況。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 觀察組的總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.22組治療前后血清ET及sVCAM水平比較 治療前，2組血清ET及sVCAM水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后，2組血清ET及sVCAM水平均顯著下降(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

2.32組治療前后血清CD3+、CD4+、IgG及IgM水平比較 治療前，2組血清CD3+、CD4+、IgG及IgM水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后，2組血清CD3+、CD4+、IgG及IgM水平均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后血清ET及sVCAM水平比較

表3 2組治療前后血清CD3+、CD4+、IgG及IgM水平比較

組別nIgG/(g/L)治療前治療后tPIgM/(g/L)治療前治療后tP觀察組5512.39±0.8317.64±1.7819.8240.0001.67±0.172.04±0.1113.5520.000對照組5512.34±1.0214.03±1.018.7310.0001.65±0.191.89±0.186.8010.000t0.28213.0820.5825.273P0.7780.0000.5620.000

2.42組不良反應發生情況 2組均無明顯不良反應發生。

3 討 論

突發性耳聾屬于急性起病的神經性感音性聽力損害，患者聽力喪失的程度與其內耳血流量、血流速度及血管橫截面積有關[7]。位于耳蝸內的聽毛細胞對缺氧耐受能力差，故循環二氧化碳分壓及系統血壓的下降都可降低耳蝸內淋巴管的張力，減少對耳蝸內的供氧。因此，理論上應用提高內耳供氧量及改善微循環功能的藥物可改善患者聽力[8]。

馬來酸桂哌齊特為哌嗪類鈣離子通道阻滯劑，可抑制鈣離子進入細胞，松弛血管，有效增加外周血管血流量，降低內耳細胞耗氧量，改善細胞的缺氧缺血；還可抑制磷酸二酯酶(cAMP)途徑，為組織供能[9]。丹參川芎嗪是一種中成藥注射液，主要成分為鹽酸川芎嗪、丹參，輔料為甘油、注射用水，其能夠有效清除氧自由基，抗血小板聚集，降低血液的黏稠度，加快血流量，增加供血量；還可激活單核巨噬細胞，誘導非特異性免疫的發生，促進巨噬細胞將抗原呈遞給B細胞及T細胞，調控機體的特異性免疫反應[10]。故馬來酸桂哌齊特聯合丹參川芎嗪應用可相輔相成，改善內耳微循環，增加內耳的聽力。本研究結果顯示，觀察組的總有效率明顯高于對照組，且2組均無明顯不良反應發生，說明馬來酸桂哌齊特聯合丹參川芎嗪治療突發性耳聾療效更好，且安全。

黏附分子主要存在于各種白細胞表明及血管內皮細胞，是一種可介導細胞與細胞外基質或細胞間基質結合的膜蛋白分子[11]。sVCAM-1是由血管內皮細胞分泌的黏附分子，主要介導細胞間的信號轉導、細胞的分化及生長、血栓形成、炎癥等重要的病理生理過程[12]。病毒及細菌入侵機體，引起異常免疫反應和炎癥反應，導致血管內皮損傷，內耳微循環障礙，血管張力增加，導致分泌大量sVCAM、ET等具有較強生物學活性的因子，而黏附分子輔助炎癥因子到達血管內的炎癥部位，加速血管內皮的炎癥反應，引起耳蝸不可逆損傷[13]。張莉等[14]研究發現，突發性耳聾患者ET明顯升高，經過有效治療后，患者的ET水平較治療前明顯下降，且耳聾程度與ET含量呈正比。湯劍芳等[15]研究顯示，巴曲酶聯合銀杏達莫注射液治療可顯著改變突發性耳聾患者的內耳循環，進而降低患者血清ET及sVCAM-1水平。本研究結果顯示，治療后2組ET及sVCAM均明顯下降，且觀察組明顯低于對照組。進一步證實血清ET及sVCAM與突發性耳聾的發生和進展密切關聯，可通過檢測兩者水平評估疾病進展情況或治療效果，且馬來酸桂哌奇特聯合丹參川芎嗪可明顯改善內耳微循環，減輕內耳炎癥反應。

病毒感染是突發性耳聾的可能發病機制之一，病毒感染可刺激機體免疫系統產生抗原抗體復合物。內耳膜迷路具有免疫調節、免疫防御及免疫應答的能力，當機體被病毒侵襲時，激發內耳的免疫反應，促進機體分泌免疫因子攻擊病原體[16]。本研究結果顯示，治療后2組血清CD4+、CD3+、IgG及IgM水平均明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，說明馬來酸桂哌齊特聯合丹參川芎嗪可有效提高機體的免疫功能。

綜上所述，馬來酸桂哌齊特聯合丹參川芎嗪治療突發性耳聾療效更顯著，可明顯減輕機體的炎癥反應，改善機體免疫功能以及內耳微循環，值得臨床推廣應用。