優福寧膠囊聯合胸腔鏡下冷凍治療結核性包裹性胸腔積液療效及對氧化應激指標、PON1的影響

高 輝，董小帥，劉莉莉，高 院，孟 程

(陜西省延安市人民醫院，陜西 延安 716000)

結核性胸膜炎是臨床最常見的慢性傳染性疾病之一，主要是由于結核分枝桿菌感染所致，而結核性包裹性胸腔積液多是由于患者不配合治療或延誤治療時間而造成胸液中內皮細胞、白細胞及纖維蛋白附著并沉積于胸膜表面，最終形成包裹性胸腔積液，若不及時有效治療，可導致患者出現肺膨脹不全、肋間隙變窄、膿胸及胸廓畸形等，最終造成限制性通氣功能障礙，嚴重威脅患者生命[1-3]。抗結核、抽取胸液是治療結核性包裹性胸腔積液的常規方法，但部分患者抽液困難、預后較差，還需優化治療方法[4-5]。2013年11月—2016年12月，本課題組觀察了優福寧膠囊聯合胸腔鏡下冷凍治療結核性包裹性胸腔積液的療效，并初步探討了其可能作用機制，期望為該疾病的臨床治療提供更多參考，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇上述時期于我院治療的結核性包裹性胸腔積液患者82例進行研究，均符合以下納入標準：①根據B超、CT等影像學檢查結果，結合《肺外結核的診斷和治療》[6]中診斷標準，確診為結核性包裹性胸腔積液并且為初治者；②存在胸腔穿刺抽液或有多次抽液治療史；③通過胸腔積液化驗、結核菌素試驗及痰菌檢查等證實有結核桿菌感染；④通過我院倫理委員會審核并批準，本人及其主要親屬均同意參與，并簽署知情同意書。排除標準：①同時患有喉結核、腸結核等其他類型結核病者；②存在嚴重凝血障礙等胸腔鏡治療禁忌證者；③患有嚴重心血管疾病、嚴重精神病、嚴重肝腎損傷等疾病者。采用隨機數字表法將患者分為2組：觀察組41例，男21例，女20例；年齡15～60(31.2±3.1)歲；病程22～65(42.1±4.2)d；臨床癥狀：咳嗽咳痰19例，呼吸困難5例，胸痛17例。對照組41例，男23例，女18例；年齡17～60(32.1±3.5)歲；病程23～66(42.4±4.1)d；臨床癥狀：咳嗽咳痰20例，呼吸困難6例，胸痛15例。2組患者一般情況比較差異無統計學意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 對照組患者給予2HREZ/4HR方案(H為異煙肼、R為利福平、Z為吡嗪酰胺、E為乙胺丁醇)及胸腔鏡下冷凍治療。冷凍治療方法：采用超聲定位包裹性胸腔積液的最大腔并作為胸腔鏡置入點，常規消毒鋪巾及利多卡因局麻后，切開皮膚并鈍性分離皮下組織，將Trocar套管插至胸膜腔并置入胸腔鏡，于直視條件下進行檢查，用活檢鉗分離纖維粘連，鉗出或負壓吸出壞死組織與纖維膜，通過胸腔鏡活檢孔道插入軟性冷凍探針，并使探針接觸纖維包裹的病灶，啟動探頭30 s，將纖維組織與探針頂端粘連并形成團狀樣后將冷凍探針與胸腔鏡同時拔出，使患者胸腔纖維組織成片撕脫后吸出積液，吸液完成后用碘伏加生理鹽水及異煙肼灌洗胸腔，術后放置接閉式引流瓶的胸腔引流管。觀察組患者在對照組治療基礎上于術后第3 天開始給予優福寧膠囊(南京同仁堂藥業有限責任公司，國藥準字Z32020028，批號：2014110145及2016112546，規格：0.36 g/粒)口服，5粒/次，3次/d。治療3個月后對2組患者治療效果及相關指標進行觀察。

1.3觀察指標 ①治療前后分別采用全自動肺功能檢測儀(日本島津，YH-09型)檢測2組患者肺功能，包括肺活量(FVC)、1 s用力呼氣容積(FEV1)及呼氣峰流速(PEF)。②治療前后分別抽取患者靜脈血，采用EF-7型高速離心機(德國愛芬公司，3 000 r/min)分離血清，以酶聯免疫雙抗體法檢測血清氧化應激指標谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、總抗氧化能力(T-AOC)、超氧化物歧化酶(SOD)及總抗氧化態(TAS)水平，采用分光光度法檢測血清中氧磷脂酶-1(PON1)水平。③記錄2組胸水吸收時間及住院時間，檢測2組治療3個月后胸膜厚度，并統計2組臨床治療效果。④治療期間密切觀察2組患者出現的并發癥及不良反應并記錄。

1.4療效評價標準[7]顯效：治療后，患者胸痛、呼吸困難及發熱咳嗽等臨床癥狀基本消失，胸部影像學檢查顯示胸水完全吸收，且未出現明顯的胸膜增厚；有效：治療后，患者胸痛、呼吸困難及發熱咳嗽等臨床癥狀部分消失，胸部影像學檢查顯示胸水吸收超過2/3，且部分胸膜出現增厚；無效：治療后，患者胸痛、呼吸困難及發熱咳嗽等臨床癥狀，胸水吸收情況均無改善甚至有加重趨勢。顯效+有效為總有效。

2 結 果

2.12組患者治療前后肺功能指標比較 治療前，2組患者FVC、FEV1及PEF比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后，2組患者上述肺功能指標均明顯增高(P均<0.05)，且觀察組均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后肺功能指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組患者治療前后氧化應激指標比較 治療前，2組患者血清GSH-Px、T-AOC、SOD及TAS水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后，2組患者血清上述指標水平均明顯增高(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后氧化應激指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組患者治療前及治療期間血清PON1水平比較 治療期間，2組患者血清PON1水平均呈增高趨勢，觀察組治療1個月、2個月、3個月后血清PON1水平均明顯高于本組治療前與同期對照組(P均<0.05)，對照組則治療2個月、3個月后明顯高于治療前(P均<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前及治療期間血清PON1水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組患者胸水吸收時間、住院時間及3個月后胸膜厚度比較 觀察組胸水吸收時間及住院時間均明顯短于對照組(P均<0.05)，治療3個月后胸膜厚度明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

2.52組患者治療后療效比較 治療后，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表4 2組患者胸水吸收時間、住院時間及3個月后胸膜厚度比較

表5 2組患者治療后療效比較 例(%)

注: ①與對照組比較，Z=3.862，P=0.035。

2.62組患者并發癥及不良反應發生情況比較觀察組出現輕度皮下氣腫2例、輕微呼吸困難2例、頭暈頭痛1例、惡心嘔吐2例；對照組出現輕度皮下氣腫1例、輕微呼吸困難1例、輕微出血1例、頭暈頭痛1例、惡心嘔吐2例。 2組患者并發癥及不良反應發生情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

結核性包裹性胸腔積液主要是由于不規則治療及延誤診治造成滲出液長期存在于患者胸腔，滲出液中存在的大量纖維蛋白逐漸沉著于胸壁，并與胸壁產生粘連，而粘連區域中又存在結核桿菌活動，在機體免疫反應增強的情況下，粘連區域中形成滲出液，造成粘連并不牢固的兩層胸膜再次分開，最終形成包裹性積液[8-9]。此外，滲出液中大量纖維蛋白還可在壁層胸膜及臟層胸膜之間形成網狀粘連點，促進形成多房性胸腔積液，同時纖維蛋白可產生致炎作用，造成大量膠原蛋白黏附，最終加劇胸膜的粘連[10]。近年研究結果表明，結核病的進展與機體氧化應激紊亂息息相關，結核桿菌進入人體后可造成大量活性氧物質釋放，最終導致機體氧化-抗氧化系統紊亂，主要表現為GSH-Px、T-AOC、SOD及TAS含量降低，但臨床對于該問題尚未展開深入探討[11-12]。PON1是機體中最常見的抗氧化酶之一，該蛋白與結核病的關系已有深入研究，結核桿菌所致高氧化應激可造成患者血清PON1含量顯著降低，對該酶含量進行檢測可有效反映疾病的發展情況[13-14]。

優福寧膠囊是一種狼毒提取加工制成的膠囊劑，該藥物中主要活性成分呋喃醛醚和酚醚可對結核桿菌產生較強的抑制作用，而其三萜酸類成分則具有較好的抗氧化活性，能夠有效改善機體氧化應激紊亂狀態[15]。目前該藥廣泛用于治療各種類型結核病，尤其是對于某些抗結核藥耐藥及過敏的結核病具有較好的效果[16]。而近年胸腔鏡技術在治療結核性包裹性胸腔積液中顯示出明顯優勢，其能夠利用活檢鉗在可視條件下解除纖維包裹、胸膜肥厚及胸膜粘連。其中胸腔鏡下冷凍治療主要是通過纖維組織與冷凍探針粘連后的冷凍切除法，將粘連帶及纖維板成片撕除，最終達到大面積清除纖維包裹腔的目的[17-18]。筆者將優福寧膠囊和胸腔鏡下冷凍技術聯合用于結核性包裹性胸腔積液的治療，期望為該疾病的優化治療提供一定的依據。

本研究結果顯示，治療3個月后觀察組肺功能指標、氧化應激指標均明顯高于對照組，且治療1個月、2個月、3個月后血清PON1水平均明顯高于同期對照組，胸水吸收時間及住院時間均明顯短于對照組，治療3個月后胸膜厚度明顯低于對照組而總有效率明顯高于對照組；治療期間，2組均未出現嚴重并發癥及不良反應。提示優福寧膠囊聯合胸腔鏡下冷凍治療結核性包裹性胸腔積液療效更好，可明顯改善肺功能，可能與優福寧膠囊能夠增強機體抗氧化應激能力、減輕氧化應激損傷有關。但本研究存在納入病例較少、未進行遠期隨訪、藥物具體作用機制不清等諸多不足，還需深入研究。