潰瘍性結腸炎發病機制與腸黏膜屏障的關系

張小強,劉竺華

(1.山西中醫藥大學,山西 太原030024;2.山西中醫學院附屬醫院,山西 太原030012)

潰瘍性結腸炎臨床以腹痛、腹瀉、里急后重、黏液膿血便為主要表現,發病時間較長,易反復發作,并且可能導致結腸癌,其發病原因及機制尚不完全明確。經過大量臨床及實驗研究發現,多種因素的綜合作用可能參與了潰瘍性結腸炎的發病,目前遺傳、感染、免疫、環境、腸黏膜屏障功能等因素被視為潰瘍性結腸炎發病的主要因素及發病機制,并得到臨床廣泛認可[1]。

近年來,隨著對潰瘍性結腸炎研究的不斷深入,人們逐漸認識到腸黏膜損傷與潰瘍性結腸炎發病之間的聯系。營養物質主要通過腸黏膜消化和吸收,病原微生物和其產生的毒素也主要通過腸黏膜入侵人體。機械屏障、化學屏障、免疫屏障與生物屏障共同構成了結構完整的腸黏膜屏障。腸黏膜屏障在阻擋病原微生物和毒素入侵機體中起著重要作用,其在正常狀態下可保證機體處于健康狀態。但腸黏膜屏障如果遭到破壞,腸道中的致病微生物和其產生的毒素會通過腸黏膜屏障入侵人體,導致細菌移位,甚至發展為潰瘍性結腸炎。

1 機械屏障的改變

1.1 緊密連接蛋白claudin 腸黏膜的緊密連接主要由occuludin蛋白、claudin蛋白及連接黏附分子(JAMs)等結構蛋白分子組成,其中claudin是最重要的組成部分,其在腸黏膜屏障發揮正常功能中起著關鍵作用。有學者發現,腸道環境中細菌、食物及炎性因子等對claudin的表達有重要的影響,其會破壞腸黏膜屏障的完整性,與炎癥、感染及腫瘤等多種胃腸疾病具有密切的關系[2]。研究發現,潰瘍性結腸炎大鼠模型組與正常對照組比較,腸黏膜屏障的緊密連接蛋白claudin-1、claudin-2、claudin-4的表達和分布存在顯著差異,主要表現為claudin-2mRNA和蛋白表達水平顯著增高,claudin-1mRNA、claudin-4mRNA和蛋白表達水平顯著降低,從而造成腸黏膜屏障功能的損傷[3]。

1.2 細胞間黏附分子ICAM-1 近年來研究者逐漸認識到黏附分子在腸黏膜炎癥中的重要作用,其中細胞間黏附分子ICAM-1的表達被視為潰瘍性結腸炎疾病嚴重程度和判斷治療效果的客觀指標。ICAM-1是機體免疫調節、免疫應答及炎癥反應的主要參與者。ICAM-1在正常情況下表達水平較低,當腸黏膜發生炎癥時,在促炎細胞因子的刺激下ICAM-1的表達顯著增加,并且ICAM-1與炎性細胞因子互相作用,從而加重炎癥反應,形成惡性循環[4]。研究發現,潰瘍性結腸炎患者組血清中ICAM-1的表達水平明顯高于正常人群,且潰瘍性結腸炎患者病情越重,ICAM-1表達水平越高[5]。

1.3 緊密連接蛋白occludin 緊密連接蛋白occludin是腸黏膜緊密連接中不可或缺的關鍵結構,是構成腸黏膜緊密連接的主要跨膜蛋白。在炎性細胞因子的刺激下,會造成緊密連接蛋白occludin的數量減少、結構損壞及功能障礙,從而導致腸黏膜細胞間隙增寬,內皮層通透性升高[6]。研究發現,潰瘍性結腸炎大鼠模型組與正常對照組比較,緊密連接蛋白occludin的表達水平顯著降低,且與潰瘍性結腸炎病情程度呈負相關[7]。

2 化學屏障的改變

防御素是一種含有精氨酸和半胱氨酸的陽離子小分子內源性抗微生物短肽,具有廣譜、高效的抗微生物活性。防御素在腸黏膜屏障各組成部分中均發揮著重要作用,其在化學屏障中發揮的作用尤為重要[8]。錢永紅[9]應用免疫組織化學方法檢測60例潰瘍性結腸炎黏膜組織標本中β-防御素2的表達,結果發現β-防御素2在正常腸黏膜組織中表達水平較低,但隨著潰瘍性結腸炎病情的加重,其表達水平升高,認為β-防御素2在潰瘍性結腸炎的病變過程中具有非常重要的參考價值。

3 免疫屏障的改變

3.1 分泌型免疫球蛋白A(sIgA) sIgA是由腸道黏膜固有層漿細胞分泌的一種免疫球蛋白,也是腸道黏膜防御外來侵害的第一道防線,也是腸黏膜免疫屏障的重要組成部分。腸黏膜產生的sIgA具有調節腸道微生態系統組成和功能的作用,阻止病原微生物及其產生的毒素攻擊腸黏膜。sIgA的缺失或功能障礙會導致腸道菌群的紊亂[10]。王旭霞等[11]研究發現,sIgA的變化與潰瘍性結腸炎的發生密切相關。

3.2 細胞因子 潰瘍性結腸炎活動期患者細胞免疫功能存在嚴重紊亂,潰瘍性結腸炎的一個重要發病機制是炎癥前細胞因子及抗炎因子的失衡。研究顯示,潰瘍性結腸炎活動期患者血清抗炎因子含量低于緩解期患者,而促炎因子含量高于緩解期患者[12]。易蕊等[13]研究發現,潰瘍性結腸炎患者血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)水平高于對照組;潰瘍性結腸炎患者病情輕重不同,其血清中的TNF-α、IL-6及IL-8水平存在顯著差異。表明細胞因子表達水平的差異能反映潰瘍性結腸炎活動期患者病情的嚴重程度。

4 生物屏障的改變

腸道內固有菌群與潰瘍性結腸炎的聯系逐漸成為近年研究的熱點,腸道菌群是腸黏膜生物屏障的重要組成部分。研究發現,在潰瘍性結腸炎發作期,腸桿菌和腸球菌數目明顯增加,其中腸鏈球菌數目增加最為明顯,主要原籍菌雙歧桿菌、類桿菌、真桿菌和消化鏈球菌都減少,尤其是雙歧桿菌檢出率顯著降低[14]。孫勇等[15]研究發現,潰瘍性結腸炎活動期和緩解期患者均存在腸道菌群失調現象,這種改變與其病理學變化密切相關。姜洋等[16]發現潰瘍性結腸炎患者與健康對照組比較,其腸道菌群整體結構存在顯著差異,腸道菌群結構的異常改變與潰瘍性結腸炎的發生發展存在較強的相關性,多個代謝通路參與了潰瘍性結腸炎的發生發展。

5 小結

近年來潰瘍性結腸炎的患病人數逐年增加,但發病機制仍不明確,隨著醫學界對潰瘍性結腸炎與腸黏膜屏障關系的研究取得重大進展,潰瘍性結腸炎腸黏膜屏障各項指標的改變得到廣泛認可,并且可作為潰瘍性結腸炎病情與療效評價的可靠指標。今后仍需對潰瘍性結腸炎腸黏膜屏障改變的機制進行深入研究,從而為潰瘍性結腸炎的預防和治療做出重要貢獻。