中醫藥干預腫瘤干細胞的研究進展

李澤云,陳芝強,林瑞婷

(廣州中醫藥大學,廣東 廣州510405)

惡性腫瘤是目前威脅人類生命健康的重大疾病之一。研究表明,腫瘤組織中存在腫瘤干細胞(cancerstem cells,CSCs),CSCs具有自我更新快、分化潛能不定向、致瘤性和耐藥性高等特點[1],且其本身兼有腫瘤細胞異常增殖和干細胞自我復制的特性,與腫瘤的發生發展、侵襲、轉移和復發密不可分。向俊宇等[2]歸納了CSCs的臨床意義:臨床治療腫瘤的方法越來越多,但現階段腫瘤的治療效果仍不理想,不能有效作用于CSCs是重要的因素。相關證據表明,根治腫瘤的關鍵是徹底根除CSCs。西醫對CSCs已有較為深入的研究,而中醫藥對腫瘤干細胞也有干預作用?，F綜述如下。

1 理論認識

1.1 中醫對腫瘤干細胞的認識 中醫中精氣學說、臟象學說等對干細胞有豐富的認識[3-4]?！饵S帝內經》曰:“生之來者,謂之精。”“夫精者,身之本也。”精氣是宇宙萬物的本原,先天之精氣是構成天地萬物最基本的物質,是激發和調控人體生命活動的動力源泉。干細胞具有的屬性等同于先天之精,是先天之精在細胞層次的一種表現。《黃帝內經》云:“凝血蘊里不散,津液澀滲,著而不去,而積皆成也?！薄夺t碥》云:“胃者,津液之海也,故痰聚焉。積久聚多甚至結成窠囊,牢不可破。”由此可認為,腫瘤的形成離不開正虛、血瘀、痰凝等相關因素。

1.2 中醫治療腫瘤的理論 扶正抗癌是中醫治療腫瘤的主要治則。王爽等[5]提出腎中精氣虧虛與CSCs的產生有密切的聯系。活血化瘀、消痰散結是中醫治療腫瘤的重要法則[6-7]。腫瘤與血瘀關系極為密切,中醫認為,瘀血是血瘀的病理產物,氣血滯澀,壅塞不通,瘀血凝聚而成積,腫塊持續存在,固定不移,導致腫瘤的發生。百病多由痰作祟,氣化不利,水液停聚則成痰。CSCs的中醫病因本質可視為“痰”,屬于中醫“有形之痰”“無形之痰”范疇。

2 臨床研究

2.1 腫瘤干細胞調控通路的研究 干預腫瘤細胞信號通路是中醫藥治療腫瘤的機制之一,CSCs的自我更新與多個細胞信號通路有關。臨床研究證實,正常組織干細胞在相關信號通路的調控下正常增殖、分化,而CSCs調節自我更新的信號轉導途徑與正常干細胞的通路存在很多共同性。劉云霞等[8]研究表明,益氣補腎方具有明顯抗胃癌細胞增殖和轉移的作用,其抗癌機制之一是通過下調CSCsniche及Notch信號通路相關蛋白表達而起到抑制活化作用,使胃癌干細胞表面標志物CD24、CD44等表達下調,誘導胃癌干細胞良性分化。應用健脾解毒方治療幽門螺桿菌(Hp)感染相關胃癌取得的療效得到臨床的廣泛認可。健脾解毒方防治Hp誘發胃癌的機制之一可能是通過抑制p38MAPK磷酸化和降低其下游基因ATF2的表達,從而抑制Hp誘導的COX-2mRNA和蛋白表達[9]。

劉靜等[10]通過研究首次證實了紫草素能夠抑制腦膠質瘤干細胞(GSCs)的干性維持,其機制之一可能是紫草素能抑制GSCs中PI3K/Akt信號通路。紫草素是從中藥紫草中提取的萘醌類化合物,其可通過誘導腫瘤細胞凋亡、壞死及阻滯細胞周期等方式對前列腺癌、乳腺癌、肝癌及宮頸癌等腫瘤組織細胞產生殺傷作用。西黃丸是臨床治療腫瘤的常用方,可抑制肺癌細胞的生長。肖樺等[11]研究表明西黃丸能夠抑制肺癌干細胞增殖為肺癌細胞,在西黃丸作用下關鍵調控蛋白β-catenin的表達受到干擾,肺癌干細胞Wnt信號轉導通路的開啟和激活被阻止,可能是西黃丸具有調控人肺癌干細胞增殖作用的主要分子機制之一。Wnt/β-catenin通路是經典的Wnt信號轉導途徑。岳秀[12]通過實驗研究發現,姜黃素能抑制下游靶基因c-myc的表達,阻止肺癌細胞增殖是通過減少核蛋白β-catenin,進而阻斷Wnt信號轉導通路。

2.2 腫瘤干細胞與相關調控基因的研究 中藥單體或其衍生物可通過干預CSCs及與其相關的腫瘤發生機制而起到有效的抗癌作用,中藥復方制劑在臨床中逐漸應用于腫瘤的治療。

益氣解毒方是臨床治療腫瘤的常用方。黃建峰等[13]研究探討了益氣解毒方對ACHN腎癌干細胞的影響,結果表明,益氣解毒方具有上調ACHN腎癌干細胞P53蛋白表達的作用,同時對腎癌干細胞有誘導凋亡和抑制增殖的作用。健脾養胃方在臨床上聯合化療應用于中晚期胃癌具有顯著療效,該方可下調CD44(+)胃癌干樣細胞耐藥基因MDR1、MRP1、ABCG2mRNA的表達[14]。

菲醌化合物丹參酮從中藥丹參中提取,主要含隱丹參酮、二氫丹參酮、丹參酮A、丹參酮等成分,具有抗腫瘤活性的作用。李慧等[15]研究表明,丹參酮與二氫丹參酮對白血病干細胞均具有誘導凋亡的作用,且二氫丹參酮的作用顯著優于丹參酮。馮敏等[16]探討了隱丹參酮對腎癌干細胞的影響,實驗表明隱丹參酮對腎癌干細胞具有抑制增殖、促進凋亡的作用,其機制可能與抑制Bcl-2和細胞增殖相關蛋白Ki67表達,促進凋亡相關蛋白p-Caspase-3的表達有關。

研究發現,消痰散結方可能是通過降低胃癌細胞PCNA的表達達到抑制胃癌細胞增殖活性,而其降低異質性黏附力的機制之一是通過影響胃癌細胞黏附分子CD44、CEA等表達[7]。消痰散結方治療腫瘤的多靶點作用還體現在其能抑制血管內皮細胞生長,下調腫瘤細胞KDRmRNA的表達,從而抑制胃癌細胞轉移。

3 總結與展望

中醫藥在臨床抗腫瘤治療方面具有廣闊的前景,因此深入研究中醫藥的抗腫瘤作用和機制具有重要意義。中醫藥治療腫瘤是從整體辨治出發,以多組分、多靶點、多環節、減毒增效為主要特點。

中藥中的有效成分,如姜黃素、紫草素、丹參酮等可通過干預CSCs及與其相關的腫瘤發生機制而發揮抗癌作用。進一步加強中藥單體或其衍生物干預CSCs的實驗研究,研制出針對CSCs的抗腫瘤藥物,是今后科研工作的主要方向之一。首先要明確中醫藥干預CSCs的機制,利用目前已知常見的細胞信號轉導通路(如 Wnt、notch、Bmi-1)研究中醫藥干預CSCs的確切機制,從而為中藥臨床干預CSCs提供可靠的基礎實驗依據,還可以結合腫瘤轉移、侵襲相關機制研制出抑制其關鍵因子的藥物。深入研究中醫藥多靶位效應對CSCs的調控作用,研制出針對性殺死CSCs的同時又不損傷機體正常細胞的靶向藥物。目前,常規的放化療對腫瘤的治療效果不理想,中藥聯合放化療治療具有效果明確、不良反應少、改善患者生命質量、提高化療耐受性和耐藥性等優勢。

近年來關于中醫藥干預CSCs的研究取得一定進展,仍有待于更多高質量的實驗和臨床實踐不斷進行探索,關于CSCs治療的進展必將對惡性腫瘤的治療產生巨大影響,也為有效治療腫瘤開辟了新的路徑。