慢性阻塞性肺疾病與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的研究進(jìn)展

姜秀秀 苗姝 佟金平 張愛文 唐偉

(大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院，遼寧 大連 116021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的肺部慢性炎癥性疾病，以不完全可逆的氣流受限為特征，目前普遍認(rèn)為COPD是多系統(tǒng)疾病，臨床中發(fā)現(xiàn)COPD患者隨著病程的進(jìn)展逐漸出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知障礙。據(jù)統(tǒng)計目前有近4 000萬人患有癡呆，并且預(yù)計在將來的20年內(nèi)這個數(shù)據(jù)將翻倍。所有類型的癡呆如阿爾茨海默病、血管性癡呆、混合性癡呆等都有前驅(qū)期。輕度認(rèn)知障礙被認(rèn)為是癡呆前驅(qū)期表現(xiàn)〔1〕，并且每年有5%～10%的輕度認(rèn)知障礙發(fā)展為癡呆〔2〕。研究證實〔3,4〕患有COPD的患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險明顯增加，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并給家庭及社會帶來巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。COPD影響認(rèn)知功能機制不明，本文就目前研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 COPD與認(rèn)知障礙的相關(guān)性

COPD近年來發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，預(yù)計到2020年，COPD將成為人類第5大致殘和第3大致死病因〔5〕。以往認(rèn)為COPD是一種僅累及肺部的慢性疾病，但隨著病情進(jìn)展，COPD患者常合并多器官并發(fā)癥〔6〕，如心臟病、骨質(zhì)疏松、糖尿病、抑郁癥以及認(rèn)知障礙等。

認(rèn)知是外界信息傳入大腦，通過加工處理后轉(zhuǎn)化為心理活動，從而獲得知識或應(yīng)用知識的過程，包括記憶、語言、視覺空間、執(zhí)行功能、計算和理解判斷等方面，上述認(rèn)知功能中的一項或多項受損，并影響日常生活或社會能力即為認(rèn)知障礙。COPD是認(rèn)知障礙的一個獨立危險因素〔7〕，隨著COPD病情進(jìn)展，患者認(rèn)知障礙發(fā)生率明顯升高〔8〕，根據(jù)不同研究機構(gòu)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示COPD的認(rèn)知障礙患病率為10%～61%〔2〕，數(shù)據(jù)相差懸殊的主要原因是各個研究選取的樣本量及神經(jīng)心理評估方法存在較大差異。COPD患者發(fā)生認(rèn)知障礙主要影響認(rèn)知功能中的注意力、記憶和執(zhí)行功能等方面〔1〕。認(rèn)知障礙的發(fā)生及嚴(yán)重程度對COPD患者的治療和預(yù)后的判斷都有非常大的影響。

2 COPD患者認(rèn)知障礙發(fā)生機制

2.1低氧血癥 人的大腦質(zhì)量只占體重的2%，但卻消耗氧氣總量的20%〔5〕，與人體其他器官組織相比，大腦對缺氧更為敏感。低氧血癥是認(rèn)知障礙的重要危險因素，伴有低氧血癥的COPD患者高達(dá)77%存在認(rèn)知障礙〔9〕，并且通過家庭氧療可以降低并延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展〔10〕。研究發(fā)現(xiàn)低氧血癥可通過多種途徑影響患者的認(rèn)知功能。Heaton等〔11〕認(rèn)為缺氧時大腦中氧依賴性酶的活性降低，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)(如乙酰膽堿等)的合成受阻，降低突觸間信息傳遞，影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，該過程可能是低氧血癥損害神經(jīng)系統(tǒng)功能的病理生理基礎(chǔ)。Dodd〔2〕認(rèn)為COPD患者由于長期缺氧，機體通過自身調(diào)節(jié)功能促進(jìn)紅細(xì)胞的增殖，血液中的紅細(xì)胞增多將導(dǎo)致血液黏滯度增高，降低血流速度，引起大腦供血不足，同時缺氧時機體內(nèi)氧自由基產(chǎn)生增多和一氧化氮(NO)產(chǎn)生減少，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管收縮，長期作用最終引起動脈硬化及血管狹窄，加重了大腦供血不足，最終影響神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及功能，并且氧自由基可以直接損傷神經(jīng)元，促進(jìn)認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展。Vidal等〔12～14〕證實長期缺血缺氧將損害大腦認(rèn)知功能相關(guān)區(qū)域的結(jié)構(gòu)，通過腦電圖及磁共振成像(MRI)檢查證實海馬、額葉、頂葉皮質(zhì)等大腦認(rèn)知功能區(qū)體積縮小。因此，存在低氧血癥的COPD患者，最終在上述途徑共同作用下逐漸出現(xiàn)認(rèn)知障礙。有趣的是Alexandre等〔15〕發(fā)現(xiàn)機體在缺氧的情況下，大腦缺氧并非持續(xù)存在的，存在低氧血癥時機體為保護大腦結(jié)構(gòu)及功能，通過自身調(diào)節(jié)功能增加大腦血液流動，從而保證大腦的氧氣供應(yīng)，但在非快速動眼睡眠期該保護機制失效，加重神經(jīng)系統(tǒng)損害，引起認(rèn)知功能下降。

2.2高碳酸血癥 COPD患者肺實質(zhì)的破壞及肺血管異常等使肺的氣體交換功能降低，逐漸產(chǎn)生低氧血癥及高碳酸血癥。二氧化碳潴留及血pH值降低，可以導(dǎo)致顱內(nèi)血管擴張、血管壁通透性增加〔16〕，在允許的高碳酸血癥情況下，機體通過增加顱腦血流量從而保證大腦的氧氣供應(yīng)，但二氧化碳潴留進(jìn)一步加重將引起顱內(nèi)壓升高及腦水腫，導(dǎo)致腦損傷甚至死亡。同時高碳酸血癥時腦脊液內(nèi)氫離子濃度升高，影響顱內(nèi)神經(jīng)元的物質(zhì)代謝，抑制大腦皮質(zhì)生物活動，并且腦水腫、高碳酸血癥、血pH值降低及缺氧等可增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)谷氨酸脫羧酶活性，促進(jìn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的合成，導(dǎo)致患者認(rèn)知障礙發(fā)生。由于探究高碳酸血癥對認(rèn)知功能影響的機制研究較少，并且亦認(rèn)為高碳酸血癥對大腦的損害作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于低氧血癥，因此高碳酸血癥對患者認(rèn)知功能的影響的具體機制仍需進(jìn)一步深入研究。

2.3微小血管病變 認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展的一個重要機制為顱內(nèi)微小血管病變。研究證實COPD是腦微出血的一個獨立危險因素，該過程與小動脈硬化有關(guān)〔17〕。研究發(fā)現(xiàn)〔18,19〕COPD患者動脈硬化與氣流受限程度、肺氣腫嚴(yán)重程度相關(guān)，而與吸煙等因素?zé)o關(guān)。動脈硬化可使血管順應(yīng)性降低，脈壓差增加，波動的血壓將損害大腦的微小血管，引起腦萎縮和認(rèn)知障礙〔20〕。Hughes等〔21〕發(fā)現(xiàn)動脈硬化與β淀粉樣蛋白沉積有潛在的聯(lián)系，因此認(rèn)為動脈硬化與阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。McAllister等〔22〕認(rèn)為COPD患者的動脈硬化與結(jié)締組織損害的易感性有關(guān)。并且COPD引起的系統(tǒng)性炎癥〔C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素(IL)-6〕、氧化應(yīng)激(基質(zhì)金屬蛋白酶的激活)、生理應(yīng)激(缺氧、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活)、蛋白酶/抗蛋白酶失調(diào)及加速老化等都可以引起血管病變〔23〕。因此，COPD導(dǎo)致顱內(nèi)血管病變在大腦結(jié)構(gòu)損傷及功能障礙中起到重要作用〔17,24〕。

2.4COPD急性加重 COPD急性加重表現(xiàn)為患者呼吸困難、胸悶氣短、喘息、咳嗽咳痰等癥狀急性加重，需要對治療方案進(jìn)行調(diào)整，甚至入院治療〔25〕。研究證實〔26〕，COPD急性加重患者的認(rèn)知障礙明顯惡化，并且該過程與低氧血癥、腦血管病變、疾病的嚴(yán)重程度及吸煙情況等不相關(guān)。COPD急性加重期患者認(rèn)知功能評分明顯降低，尤其在語言、注意力、抽象能力、延遲回憶和定向等方面，而在視覺空間能力和命名方面無明顯變化〔9〕。Dodd等〔2〕研究發(fā)現(xiàn)超過一半的COPD急性加重患者存在中、重度的認(rèn)知障礙，并且在3個月內(nèi)認(rèn)知功能仍不能恢復(fù)，認(rèn)為嚴(yán)重感染及呼吸衰竭的存在導(dǎo)致COPD急性加重期患者發(fā)生認(rèn)知障礙。

2.5吸煙 吸煙是COPD的重要危險因素，煙霧中含有焦油、一氧化碳、尼古丁及重金屬等多種有毒物質(zhì)，煙霧中的尼古丁通過肺部進(jìn)入血液，并在10～20 s內(nèi)到達(dá)大腦，被認(rèn)為是影響大腦功能和成癮性的最主要成分。研究證實〔27〕吸煙與大腦額葉體積及密度的降低、智力減退、腦卒中及腦萎縮等有關(guān)。對比不吸煙患者，吸煙者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險增加40%～80%，老年人風(fēng)險更大，并且戒煙的患者與從不吸煙者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險無明顯差異〔28〕。Swan等〔29〕認(rèn)為吸煙煙霧中的重金屬及尼古丁等有害物質(zhì)通過氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及動脈粥樣硬化等機制導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展。并且，吸煙可升高血液中一氧化碳的濃度導(dǎo)致機體缺氧，同時一氧化碳可使氧解離曲線左移，抑制氧氣的釋放，加重大腦缺氧〔8〕。Crisan等〔9〕認(rèn)為吸煙通過促進(jìn)細(xì)胞炎性因子的釋放，損害大腦血腦屏障的完整性，使有害物質(zhì)進(jìn)入大腦，并促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，破壞神經(jīng)沖動的產(chǎn)生和突觸傳遞，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。

此外，COPD患者的機體運動，年齡，受教育水平等都與認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展有關(guān)〔10〕。