老年人術后譫妄和認知功能障礙的研究進展

楊露 李艷華

(昆明理工大學醫學院，云南 昆明 650500)

隨著醫療技術的日臻完善，老年患者越來越多會選擇手術治療出現的疾病。但因老年人身體功能，如神經系統、肌肉、骨骼等，日趨下降，術后會出現各式各樣的風險和障礙，常伴有中樞神經系統的并發癥，其中，最常見的是術后譫妄(POD)〔1〕和術后認知功能障礙(POCD)〔2〕。薈萃分析顯示外科患者POD的平均發生率為30%～50%〔3～5〕，重癥監護室(ICU)的患者譫妄發生率遠遠高于普通病房的患者，可高達70%～87%〔6〕。POCD的平均發生率15%～35%，如未能有效緩解，會導致長期的認知功能損害〔7〕。

POD和POCD 好發于老年人，現今國內外已有大量有關 POD 和 POCD 的研究論著發表，但對于POD和POCD的發生因素、發病機制、診斷治療等認識還不明朗〔8〕。本文將從二者的定義、發病因素及發病機制等方面對術后認知功能障礙和術后譫妄的特點進行綜述。

1 定義與分類

1.1定義 POCD〔9〕亦稱認知功能衰退、認知功能缺損、認知殘疾，是一種持續的認知功能紊亂狀態，指麻醉手術后患者出現思維力、定向力、記憶力和專注力的障礙，社會活動能力降低的一種持續性并發癥〔10〕。美國精神病學會的《精神疾病診斷與統計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)〔11〕將認知障礙依據程度輕重進行分級，POCD屬于輕度認知障礙(MCI)，其特征是：不屬于譫妄、癡呆和記憶功能障礙等的認知功能障礙〔12〕，且是通過一般的醫療手段處理造成的。所以POCD的診斷是一種排除譫妄、癡呆和記憶功能障礙等的排除性診斷。

POD〔13〕是一種急性腦功能衰竭的狀態，是記憶力、思維力、定向力、感知力、意識及行為等方面出現短暫精神紊亂的障礙，同時常產生幻覺、錯覺、焦慮、情緒變化明顯〔14〕。POD常見于術后早期，發病特點為暫時性、波動性、不易察覺。美國精神病學會《精神障礙診斷和統計手冊》第四版(DSW-Ⅳ)〔11〕也對譫妄進行了標準的特征描述，包括：①認知障礙(如視覺假象、幻覺)、認知改變(如記憶缺失、定向力錯亂和語言混亂)和意識混亂(對環境的知曉和注意力下降)；②每天病程波動大、快速發作(持續數小時到數天)；③存在多種誘發因素、致病機制復雜〔12〕。

1.2分類 根據表現情況，POCD可分為：輕度、中度和重度記憶損害。隨著病情加深，患者對指令反應、認知、記憶缺失等程度會加深。也就是說，若不及時發現、提早干預、盡快治療會出現嚴重的記憶損害和健忘、喪失語言概括能力、癡呆和性格行為的改變〔7〕。這三類POCD的嚴重程度存在遞進關系，必須及早判別并進行干預治療，以免進一步加深，給患者自身、家庭等帶去極大不便。

POD分為：亢進型、抑制型和混合型譫妄〔15〕?；颊叱霈F高度警覺，對周圍環境極警惕，情緒波動明顯，躁動不安為亢進型；而若患者嗜睡，呆滯，身體無力則為抑制型；混合型為二者兼具，臨床表現更為復雜、難于辨別?？哼M型譫妄較好識別診斷，但抑制型譫妄會有誤診為抑郁癥和癡呆癥的可能，癥狀和POCD部分重疊〔15〕，需要醫生、家屬做到細觀察、早發現、快解決，降低其進一步加深的可能。

2 發病因素

POCD和POD的危險因素極相似，是住院、手術相關的多種因素共同促發的〔9〕。共概括出5種影響因素。

2.1年齡因素

2.1.1高齡與POD 高齡是發生POD的極主要因素。由于多數老年人認知功能已出現下降，甚至患有癡呆，故老年患者POD的發生率遠高于年輕人〔16〕。

Radinovic等〔17〕將患者分為年輕組、65歲以上老年組和75歲以上老年組3組，結果顯示，第二組POD的發生率比年輕組高4～10倍，第三組比第二組高了3倍。逄淑萍等〔18〕對進行過硬膜外麻醉下髖部骨折術的患者統計顯示，60～69歲老年患者POD發生率為4.3%～8%，70歲以上老年人POD發生率為21.6%。故隨著年齡的增長，術后POD的發生率急劇上升。這些研究表明，高齡老人術后患POD 的危險極大。

2.1.2高齡與POCD 隨著患者年齡增加，POCD的發生率呈顯著上升趨勢。Monk等〔19〕進行了一項研究，將青年患者(18～39歲)、中年患者(40～59歲)和老年患者(≥60歲)作為研究對象，將這3組數據經統計學方法顯示，出院時老年患者POCD發病率較高，且在術后3個月老年人POCD發病率遠高于青年人和中年人。這表明，年齡確為POCD發生的一大因素。

2.2心理因素 心理因素對POCD和POD均有重要影響。手術對病人來說，雖然是救治的方法，但由于手術存在各式各樣的不確定因素，患者由于長時間患病，心情會不好，所以術前會出現神經緊繃，不易放松等現象。

患者手術前，心理承受巨大壓力〔20〕，如不進行有效的心理疏導，患者情緒緊張、心情郁結不僅會影響手術效果，患者更易患POD，長此以往會愈加嚴重。Kadoi等〔21〕研究發現，患者術前抑郁對POD或POCD的發生有極大影響。此外，個人抗壓能力、承受能力存在差別，導致了POD和POCD發生率的差異。

2.3手術因素 現在，手術類型是否對術后發生POD或POCD有影響存在爭議。但不可否認，老年患者術后有很大患POD或POCD的風險。

宋曉陽等〔22〕研究發現，年齡大于60歲的非心臟手術全麻患者，術后1 w POCD的發生率約25.8%，術后3個月發生率約9.9%；而在同齡的未接受麻醉和手術的人中，POCD發生率僅是3%。不少資料說明心臟手術后POCD發生率較高，但Evered等〔23〕比較了心臟手術和非心臟手術后發生POCD的情況，分別是冠狀動脈搭橋術和全髖關節置換術，后發現兩者在術后3個月POCD發生率并無顯著差異。在Moller等〔24〕研究中顯示，手術后的感染、呼吸系統并發癥和二次甚至多次手術也會使發生POCD的可能性大大增加。

手術類型與 POD 的發生也密切相關，在Zeng等〔25〕研究中我們得出這樣的結論：心臟手術會增加POD的危險，在非心臟手術中，胸部和腹部手術POD發生率較高。

2.4麻醉因素

2.4.1麻醉方式 許多學者探究了麻醉方式與POCD和POD的相關性。Guay〔26〕的一份meta分析顯示，成年人全身麻醉下進行非心臟手術可導致POCD。Weber等〔27〕研究顯示，全身麻醉術后認知功能下降比局部麻醉更顯著。而陳峰衛等〔28〕將240例老年患者分為局部麻醉組、硬膜外麻醉組、全身麻醉組各80例，結果表明：POCD發生率無差別。這說明，麻醉方式的不同對POCD的發生率有無變化仍需進一步考證。

Vasilevskis等〔29〕研究表明，老年患者全身麻醉后發生POD的可能極大。楊娜瑜〔30〕研究證明，在術后早期，局部麻醉可以明顯減少譫妄的發生；隨著時間推移到術后3個月，全身麻醉與局部麻醉的譫妄發生率就沒有明顯差異。這樣看來，術后早期POD的發生與麻醉方式有關。

2.4.2麻醉劑的選擇 如今手術可選麻醉劑層出不窮，這些麻醉劑對POCD和POD的發生是否存在影響則需要一一驗證。下面選擇幾種代表性麻醉劑進行討論。

Ding等〔31〕臨床研究顯示，七氟烷、異氟烷和地氟烷比較，發生 POD 的概率從低到高依次是：地氟烷、七氟烷和異氟烷?，F在老年患者阿片類藥物的使用率很高，Bagnall等〔32〕研究認為，在冠脈搭橋術中老年患者大劑量使用芬太尼，術后長時間POD 發病率不高。但患者使用小劑量的芬太尼后，1 w后POCD的發生率升高。Tan等〔33〕認為，氯胺酮作為麻醉劑會導致患者出現疲倦、幻覺甚至譫妄，因為它可能會引起神經運動性抑制，降低患者中樞神經系統的疾病。

2.4.3麻醉中覺醒 現在進行手術時越來越多會使用肌松藥，使得麻醉中覺醒的發生率從0.01%(未用肌松藥)上升到0.18%〔22〕。Culley等〔34〕研究說明，術中覺醒可能使患者產生睡眠障礙、噩夢、焦慮等情況，對患者情緒、心理會造成大影響，甚至可能發展到創傷后應激失調。但是，老年人POCD和POD的發生與麻醉中覺醒間的聯系還未有明確報道，只是提出的一種假設，需要更進一步的研究。

3 發生機制

3.1中樞膽堿能系統 中樞膽堿能神經系統在學習、記憶、注意力等認知功能調節中起至關重要的作用，但隨著年齡增大，身體很多功能都會漸漸衰退。老年人認知功能減退的其中一項重要原因就是中樞膽堿能系統的退化。

很多學者認為像乙酰膽堿、多巴胺、褪黑素等神經遞質功能的異常是誘發POD的重要原因。Vardy等〔35〕表示，正常人的血漿和腦脊液中乙酰膽堿濃度處于動態平衡，而對于譫妄患者來說，乙酰膽堿濃度值會降低，且年齡越大，膽堿遞質傳遞功能越差，濃度平衡越難維持，乙酰膽堿濃度下降明顯。Sultan〔36〕將222例蛛網膜下腔麻醉下行髖關節置換的老年患者分4組比較。咪達唑侖組和可樂定組相較于空白對照組POD的發生風險增加，而另一組患者患POD的較少，因其術前使用褪黑素。對于患POD的患者，持續3 d給予褪黑素5 mg，一半多的患者會減輕。另有研究報道稱可以準確預測POD的發生，即血清抗膽堿能活性(SAA)，譫妄越嚴重，SAA水平越高〔37〕。新的研究認為，圍術期的應激狀態是誘發POD的主要因素，在未使用抗膽堿藥物的患者中，當SAA水平增加時，導致去甲腎上腺素等內源性抗膽堿物質的增加，進而使POD的發生率增大〔38〕。所以得出POD的發病機制之一是腦內多種遞質的失調。

術前使用抗膽堿藥可減少氣道黏膜和唾液腺體分泌物，但有研究稱臨床使用抗膽堿能藥物可能導致老年患POCD風險增高〔39,40〕。臨床發現，有許多患者會出現明顯的短時失憶，他們術前均使用過抗膽堿能藥物，而這些藥物會造成患者數字、文字等回憶能力降低〔41〕。東莨菪堿作為其中的代表藥物，作用最為明顯，Feldman〔42〕研究證實，對于術前事件的遺忘，使用東莨菪堿的患者比用哌替啶和阿托品、異丙嗪和阿托品的患者更易發生。而擬膽堿能藥物可增強注意力和記憶力，還可改善阿爾茨海默病(AD)患者的癥狀〔43〕。

3.2應激反應假說 應激反應對于發生POD有刺激作用。患者在術中可能會出現缺氧、腦皮質低灌注、皮質功能受損等情況，在接收到這些刺激后神經系統會進行應激反應，神經系統可能會出現紊亂。我們猜想這可能是導致POD發生的機制之一〔44〕。

應激反應是機體因外來刺激導致內環境改變，包含腎上腺皮質激素、兒茶酚胺和其他激素的變化及由此出現的代謝改變〔45〕。血漿中腎上腺皮質經長期應激激素水平會升高，激活海馬內的激素受體后誘導谷氨酸能活性改變和樹突狀重組，損害海馬神經元，導致POCD。

3.3炎癥反應 近年的研究指出，發生POCD和POD的重要機制之一為中樞神經系統炎癥反應。

炎癥因子在麻醉手術刺激下跨過血腦屏障，然后進入中樞神經系統，引起炎癥反應，釋放白細胞介素(IL)-1 β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α 等一些炎癥介質，損害神經元和神經突觸，大腦神經電活動受到影響，從而致使 POCD發生〔46〕。有學者研究了一些做大手術，如心臟、腹部等的患者，對他們血液或腦脊液中的炎性細胞因子做檢測，結果說明：發生POCD的患者其炎性細胞因子水平明顯較高。中樞性炎性反應是指在圍術期產生的炎性細胞，通過一系列病理性蛋白的釋放，像炎性細胞因子、損傷性蛋白和神經毒素等，后與外周炎性反應相互作用。這一反應終導致發生POCD的可能〔47〕。

Munster等〔48〕對9例譫妄和6例非譫妄患者使用免疫組化方法觀察其大腦海馬、額葉皮質、腦白質結構，星形膠質細胞和小膠質細胞人類白細胞抗原(HLA)-DR和在巨噬細胞內與低密度脂蛋白相結合的CD蛋白68(CD68)活化程度及炎性介質表達進行研究，肯定了炎癥反應是POD的其中一種發生機制。即炎癥反應會促使發生POD。

3.4生物節律 如今對生物節律的研究極為火熱，那我們是否可以將生物節律與POD和POCD的關系進行探究也成為熱門。

因手術時長、術前準備、術后要求等會導致患者生理功能受到不同程度的影響。而睡眠功能的紊亂和譫妄的發生率有一定的關系，這種患者會出現睡眠減少、睡眠破碎、睡眠-覺醒周期紊亂，打破了其生物節律。所以，POD與生物節律存在聯系，而通過調節生物節律減輕POD就成了一種方式，褪黑素便是其中一種。Yoshitaka等〔49〕研究將40例術后送ICU的危重患者的褪黑素濃度進行觀察，術前均無明顯差別，譫妄組術后1 h血漿褪黑素濃度顯著降低，得到術后1 h血漿褪黑素水平降低是譫妄的獨立危險因素。于是，可以得出結論：褪黑素失調會打破生物節律，從而導致POD的發生。調節患者術后褪黑素水平可能會減少POD的發生。褪黑素分泌失調促使POD的發生。

3.5其他 有研究認為，腦代謝水平也對POD和POCD有影響，腦氧化代謝物質的供應水平的下降會導致POD甚至POCD的發生〔50〕。還有研究顯示，海馬作為腦記憶功能的重要區域，海馬神經元的損傷也可能是POCD和 POD 發生的重要原因〔51〕。

4 結 語

盡管對于POCD和POD的發病因素和機制已做了大量研究，但因其個體差異性和發病原因的多樣性，還有許多未知領域需要我們去發現、探討和更深入的研究驗證。相信隨著科學技術的不斷進步和研究者們的不斷探究，醫生對于POCD和POD的判定、預防和治療會更為精準，為臨床選擇最佳的手術和麻醉方式提供更可行的方案，給患者更加有效的幫助。