COPD穩(wěn)定期的中醫(yī)辨證及其與炎性生物標(biāo)志物的相關(guān)性研究概況

鴻雁

蘭州市肺科醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特點(diǎn)，通常與有害顆粒物或氣體暴露引起的氣道和/或肺泡異常有關(guān)，也可能與肺部免疫炎癥相關(guān)[1]。到2020年，COPD的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)在全球范圍內(nèi)將上升到第五位，并將成為第三大死因,研究人員對(duì)國(guó)內(nèi)七個(gè)不同地區(qū)的成年人進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),在40歲以上人群中COPD的發(fā)病率為8.2%，且男性高于女性[2]。現(xiàn)代研究其發(fā)病主要與呼吸系統(tǒng)的慢性炎癥反應(yīng)、抗蛋白酶和抗氧化失衡相關(guān)，導(dǎo)致氣道病變和肺實(shí)質(zhì)的結(jié)構(gòu)性破壞。隨著病情的進(jìn)行性發(fā)展，穩(wěn)定期患者的身體不適感比較明顯，主要表現(xiàn)在患者呼吸道癥狀、肺功能異常及體征三個(gè)方面，最終造成患者自身生存能力和生活質(zhì)量的下降[3-6]。到目前為止，沒有藥物能有效改變患者肺功能快速下降的趨勢(shì)，而藥物治療只能緩解患者的呼吸系統(tǒng)癥狀，減少急性發(fā)作的頻次，改善機(jī)體的運(yùn)動(dòng)耐量等，在治療中基本采取個(gè)體化方案，結(jié)合患者臨床分級(jí)、加重期風(fēng)險(xiǎn)、藥物治療收益及患者的機(jī)體狀況進(jìn)行綜合考慮[7]。因此，充分認(rèn)識(shí)疾病發(fā)作的危險(xiǎn)因素，積極進(jìn)行COPD穩(wěn)定期防治，包括戒煙、接種疫苗、中西藥物治療、家庭氧療等措施，在改善患者臨床癥狀的同時(shí)也降低了急性發(fā)作的安全風(fēng)險(xiǎn)。在藥物治療方面，西醫(yī)的主要治療藥物為抗生素、激素、祛痰劑、支氣管擴(kuò)張劑等，中醫(yī)藥對(duì)COPD的防治以“急則治其標(biāo)”、“緩則治其本”為原則，急性加重期以清熱化痰、宣肺降氣，穩(wěn)定期以益氣養(yǎng)陰為主。

1 COPD穩(wěn)定期的中醫(yī)證候研究

COPD的癥狀描述基本屬于中醫(yī)學(xué)“咳嗽”、“喘病”、“肺脹”等的范疇，始見于《內(nèi)經(jīng)》，呼吸系統(tǒng)的臨床癥狀、危險(xiǎn)因素接觸史、有無不完全可逆性氣流受限是診斷COPD的必備條件。依據(jù)臨床表現(xiàn)主要分為支氣管炎型和肺氣腫型，早期輕度的氣流受限可無臨床癥狀。根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南》(2011版)[8]對(duì)疾病穩(wěn)定期的描述，是指患者咳嗽、咳痰、氣短等癥狀較急性加重期輕微緩和，更有利于疾病的治療。

我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為,COPD的基本病機(jī)是肺臟反復(fù)受到外邪的侵襲，出現(xiàn)氣機(jī)阻閉，宣降失司，痰濁內(nèi)蘊(yùn)，久而不愈，傷損肺氣，最終導(dǎo)致機(jī)體生理功能的減退，伴隨著產(chǎn)生痰、瘀、水飲等病理產(chǎn)物。肺為五臟之華蓋，主氣司呼吸，化生宗氣以行氣血；又主宣肅，布散津氣滋養(yǎng)全身，通調(diào)水道以利三焦。余學(xué)慶等[9]利用計(jì)算機(jī)對(duì)COPD中醫(yī)證候進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果也證實(shí)該病的急性加重期以標(biāo)實(shí)為多，穩(wěn)定期則以本虛為主，多出現(xiàn)肺脾腎中兩臟虛虧或三臟俱虧的證型。全國(guó)名老中醫(yī)晁恩祥在《晁恩祥補(bǔ)肺八法》中也提到肺為氣之主，腎為氣之根，肺主吸氣，腎主納氣，肺腎為水之上下源，肺病傷及腎臟，腎病累及肺臟，闡述了肺腎之間的密切關(guān)系。肺病遷延不愈致母病及子，致肺腎兩虛證，以肺腎氣虛癥和肺腎陰虛癥多見。根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南》(2011版)[8]對(duì)COPD穩(wěn)定期的主要證型分類，肺腎氣虛者出現(xiàn)呼吸喘促、咳逆難臥、聲微氣怯、小便清長(zhǎng)、浮腫等臨床癥狀，以蘇子降氣湯等方進(jìn)行加減；肺腎陰虛有少痰或痰中帶血、咳逆喘促，或有腰膝酸軟、潮熱盜汗、五心煩熱等癥者，治則采用養(yǎng)陰清肺為主的百合固金湯加以滋補(bǔ)腎陰藥。古今醫(yī)家認(rèn)為抓住疾病的主證，分階段隨證治之是辨證施治的關(guān)鍵依據(jù)，提倡在COPD的治療上強(qiáng)調(diào)穩(wěn)定期治未病的觀念[8-11]。

通過大量臨床實(shí)踐證明疾病的反復(fù)發(fā)作是病情進(jìn)行性加重的始動(dòng)因素，每一次的發(fā)作都將致使病情加重，從現(xiàn)代藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度分析，在穩(wěn)定期的治療可以減少醫(yī)療資源，獲得較理想的治療收益，治療價(jià)值遠(yuǎn)高于加重期，也能充分發(fā)揮中醫(yī)藥在治療疑難雜癥的優(yōu)勢(shì)。從臟腑病機(jī)角度，眾多醫(yī)家總結(jié)出疾病在發(fā)展過程中雖然五臟均可受累，但病位還是主要在肺腎兩臟，而穩(wěn)定期的病機(jī)以肺腎兩虛為主，針對(duì)穩(wěn)定期肺腎兩虛的病機(jī)特點(diǎn)，穩(wěn)定期治則以扶正固本、調(diào)補(bǔ)肺腎，使“正氣存內(nèi)，邪不可干”，大大降低了減少急性發(fā)作的頻次,從而有效延緩進(jìn)展。余學(xué)慶等[9]利用計(jì)算機(jī)檢索對(duì)COPD研究文獻(xiàn)進(jìn)行歸納整理，結(jié)果肺腎虧虛為COPD的多見證型。該病的中醫(yī)辨證治療，扶正祛邪首先應(yīng)突出“追本求源，審因論治”，由于罹患本病者多為中老年人，病情遷延，久病體衰，更易使機(jī)體反復(fù)受邪氣侵?jǐn)_，但實(shí)屬本虛標(biāo)實(shí)之癥，治則當(dāng)采用扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施。其次要“順勢(shì)生機(jī)，因勢(shì)利導(dǎo)”，機(jī)體一旦患病，生機(jī)受到破壞，治則要從整體入手，或祛邪或扶正，順其生機(jī)，以復(fù)常度。總之，穩(wěn)定期的辨證以本虛為主，病情基本穩(wěn)定，急性癥狀的發(fā)作緩解，肺功能的下降減輕，但稽留難除，本虛多表現(xiàn)為氣、陰虧虛，在氣陰虧虛中以氣為主，肺脾腎虛損則以腎為基，故穩(wěn)定期病機(jī)以氣虛、氣陰兩虛為主，常兼痰瘀[12-14]。中醫(yī)針對(duì)穩(wěn)定期不同證候分型采取相應(yīng)的治療以改善患者咳嗽、喘息、氣短、動(dòng)則加重、乏力、自汗、盜汗、腰膝酸軟等癥狀。同時(shí)，及時(shí)戒煙、預(yù)防感冒和呼吸道感染并減少其它危險(xiǎn)因素，對(duì)低氧血癥(SpO2≤88%)患者采取長(zhǎng)期家庭氧療，維持經(jīng)皮血氧飽和度90%以上，每天不少于15 h。除了上述的治療預(yù)防措施，加強(qiáng)患者的營(yíng)養(yǎng)支持和日常護(hù)理，提高患者自身的機(jī)體抵抗力，均利于抵御風(fēng)邪、寒邪等致病因素，改善患者生存質(zhì)量。

2 COPD患者穩(wěn)定期炎性因子的相關(guān)性研究

臨床研究表明COPD同時(shí)存在呼吸道、肺組織和全身性炎癥反應(yīng)，在機(jī)體動(dòng)員過程中有多種炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)同時(shí)參與 。孫世民等[15-16]研究者的臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期患者較健康對(duì)照組的白介素(IL)-2降低，而干擾素γ(IFN-γ)、IL-6、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的水平又顯著升高，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)下降；同時(shí)發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期較急性加重期患者IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IFN-γ和CTGF降低，IL-2顯著升高；Logistic回歸分析結(jié)果表明，IL-1β、IL-2、IL-8、TNF-α、IFN-γ和CTGF這些炎癥因子與肺功能有回歸關(guān)系。另有研究發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定期IL-1β、IL-1、血清C反應(yīng)蛋白( C-reactiveprotein，CRP)水平與FEV1%呈負(fù)相關(guān)，這些細(xì)胞因子既共同參與了COPD復(fù)雜的炎癥反應(yīng)且相互促進(jìn)，加速呼吸道炎癥的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)的損害進(jìn)而影響肺功能，因而測(cè)定上述細(xì)胞因子的表達(dá)水平能間接反映疾病的發(fā)展情況，借鑒炎性標(biāo)志物水平分析患者病情[17-18]。張劭夫等[19]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定期患者的血清IL-8、IL-17水平明顯高于健康對(duì)照組，并且與體重指數(shù)、氣流阻塞、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)能力指數(shù)均呈明顯正相關(guān)。有研究者按照吸煙與否將100例COPD患者分為兩組，通過研究比較患者血清、誘導(dǎo)痰的IL-32、IL-17水平，發(fā)現(xiàn)急性加重期較穩(wěn)定期顯著升高[20]。

從西醫(yī)學(xué)的角度分析，COPD的發(fā)病機(jī)制不完全清楚，其病理過程以肺泡巨噬細(xì)胞、CD4+、CD8+細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的參與為主。當(dāng)各種有害顆粒物或有害氣體進(jìn)入呼吸道后，首先引起呼吸道的防御反應(yīng)，激發(fā)炎癥細(xì)胞的集聚、活化，并再度以分泌方式釋放各種炎癥介質(zhì)作用于呼吸道上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、蛋白酶、氧自由基等，進(jìn)而造成肺實(shí)質(zhì)炎癥及肺部結(jié)構(gòu)性損傷[21-22]。持續(xù)反復(fù)的炎癥刺激促使組織結(jié)構(gòu)損傷和異常修復(fù)，炎癥介質(zhì)又可激活纖維母細(xì)胞，誘發(fā)成纖維細(xì)胞過度增殖，導(dǎo)致纖維連接蛋白和膠原等細(xì)胞外基質(zhì)成分合成增加，產(chǎn)生氣道重塑、管道狹窄，最終導(dǎo)致氣流受限。因此，COPD肺部氣流阻塞與氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管的慢性炎癥引起的一系列機(jī)體防御反應(yīng)有重要關(guān)系[23]。CRP是機(jī)體受微生物侵襲或組織損傷后，肝臟合成的應(yīng)激反應(yīng)蛋白，能夠激活補(bǔ)體加強(qiáng)吞噬細(xì)胞作用，是一種直接參與炎癥反應(yīng)的炎癥標(biāo)志物[24]。IL-17是一種由巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞分泌的前炎癥細(xì)胞因子，主要誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-1β、IL-8、IL-32等炎性因子，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，并促進(jìn)粒細(xì)胞的聚集和炎性因子的釋放[25]。TNF-α由激活的巨噬細(xì)胞和相關(guān)的炎癥細(xì)胞所產(chǎn)生，增加細(xì)胞毒性，釋放大量的細(xì)胞因子，如IL-6、IL-8和其他炎性細(xì)胞趨化因子。TNF-γ和氧自由基在肺部主要是促進(jìn)肺基質(zhì)的損傷并干擾修復(fù)，導(dǎo)致肺氣腫形成。CTGF參與COPD的進(jìn)展，表現(xiàn)在促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、遷移和分化作用，并且與血管、肺和肝臟等許多器官纖維化密切相關(guān)。在COPD患者肺泡灌洗液和血清中出現(xiàn)多種炎性因子水平的升高，表明疾病的進(jìn)程與機(jī)體炎癥以及免疫失衡有重要聯(lián)系。因此，降低機(jī)體炎癥因子水平，可抑制炎癥反應(yīng)和由炎癥引起的蛋白酶失衡、氧自由基的增加，減少氣道水腫和粘液分泌，進(jìn)而緩解氣道阻塞現(xiàn)象，促進(jìn)患者肺功能的恢復(fù)，對(duì)患者病情控制、運(yùn)動(dòng)能力的改善具有重要意義。

3 中醫(yī)藥在COPD穩(wěn)定期治療中的意義

通過對(duì)COPD穩(wěn)定期治療的多個(gè)高質(zhì)量研究結(jié)果證實(shí)單純中醫(yī)藥或者中西醫(yī)結(jié)合治療能取得良好的療效，在減少急性加重發(fā)作次數(shù)、提高生活質(zhì)量等方面，其療效均優(yōu)于單純的西醫(yī)治療[26-28]。對(duì)穩(wěn)定期患者采取積極的中醫(yī)藥干預(yù)措施，將有效減少患者急性期加重的次數(shù)，阻止或減緩肺功能進(jìn)行性下降，增強(qiáng)患者的生活自理能力和維持正常的社會(huì)交往[29]。尤其是老年性COPD穩(wěn)定期臨床癥狀除癥狀外，還部分存在早期勞累型氣急，后期會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、口唇紫紺、疲乏、納差等全身癥狀，在實(shí)際的臨床治療更為棘手。目前，對(duì)COPD穩(wěn)定期的中醫(yī)治療，有諸如對(duì)甘草、大黃等單味藥的研究。但是，研究較多的還是復(fù)方中藥，如復(fù)方咳喘寧膠囊、扶正化瘀膠囊、益肺膠囊等，研究者從細(xì)胞、分子水平探討了其在降低COPD患者炎性趨化因子IL-6、TNF-α、P53、caspase-3等的表達(dá)水平，抑制炎性細(xì)胞在氣管內(nèi)聚集，減少氣道內(nèi)炎癥反應(yīng)，抑制氣道重塑發(fā)生，改善小氣道、肺通氣功能和延緩細(xì)胞凋亡，均得到了較好的證據(jù)支持[30-32]。研究者對(duì)西藥常規(guī)治療的患者分別給予平喘固本湯、益氣補(bǔ)腎活血湯中西藥聯(lián)合治療，結(jié)果表明中西藥聯(lián)合組對(duì)患者的肺功能、血?dú)庵笜?biāo)、免疫功能和生存質(zhì)量的改善均有顯著優(yōu)于西藥基礎(chǔ)治療組[33-34]。綜上所述，傳統(tǒng)中藥治療COPD方面有理論支持，其強(qiáng)調(diào)整體觀念，方藥配伍，再以扶正祛邪，標(biāo)本兼顧，單純或聯(lián)合西藥治療對(duì)COPD穩(wěn)定期患者均有良好的療效。因此，需要運(yùn)用現(xiàn)代藥理學(xué)的手段對(duì)中藥復(fù)方在抑制炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化失衡等方面的作用進(jìn)行研究，探析其作用靶點(diǎn)、作用途徑，闡釋其治療疾病的作用機(jī)制，通過提供更多高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)資料并進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療慢性病的特色和優(yōu)勢(shì)。