持續(xù)性血液凈化治療熱射病效果的Meta分析

程龍　莊彬彬　吳志峰

[摘要]目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)持續(xù)性血液凈化治療熱射病的效果。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane圖書(shū)館、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)以及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，納入持續(xù)性血液凈化治療熱射病的效果[病死率、急性生理學(xué)與慢性健康狀態(tài)評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分、血肌酐（SCr）、氧合指數(shù)水平等]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），所有文獻(xiàn)檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2019年1月。篩選文獻(xiàn)，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行資料提取，并采用Cochrane 5.1.0 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具和Jadad 量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入10項(xiàng)RCT，包括376例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的病死率[RR=0.324，95%CI（0.208，0.503），P<0.001]、APACHEⅡ評(píng)分[SMD=-1.824，95%CI（-2.313，-1.334），P<0.001]和SCr水平[SMD=-2.232，95%CI（-3.383，-1.082），P<0.001]均顯著低于對(duì)照組，氧合指數(shù)水平[SMD=1.350，95%CI（1.024，1.676），P<0.001]顯著高于對(duì)照組。結(jié)論 持續(xù)性血液凈化聯(lián)合常規(guī)治療比常規(guī)治療熱射病的效果更好，可以有效降低病死率，改善預(yù)后，應(yīng)在臨床中推廣使用。

[關(guān)鍵詞]持續(xù)性血液凈化;熱射病;療效;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);Meta分析

[中圖分類號(hào)] R594.12 ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）11（c）-0012-05

Meta-analysis of the effect of continuous blood purification in the treatment of heat radiation disease

CHENG Long1? ?ZHUANG Bin-bin2? ?WU Zhi-feng2

1. Department of Surgery， the Health Team of Quanzhou Detachment of Armed Police， Fujian Province， Quanzhou? ?362000， China; 2. The First Department of sungery， the Hospital of Fujian Contingents of Armed Police， Fujian Province， Fuzhou? ?350000， China

[Abstract] Objective To evaluate the effect of continuous blood purification in the treatment of heat radiation disease. Methods Retrieved from PubMed， Cochrane library， Embase database， Wanfang database， CNKI， VIP database and CBM， randomized controlled trials （RCTs） about therapeutic effect （case fatality rate， APACHEⅡscore， SCr level， oxygenation index level） of continuous blood purification in the treatment of heat stroke were collected until January 2019. Meta-analysis of included trials meet inclusion criteria was conducted by using Stata 14.0 software after data extraction and quality evaluation with Cochrane 5.1.0 bias risk evaluation tool and Jadad scale. Results Totally 10 RCTs were included involving 366 patients. Results of Meta-analysis showed that case fatality rate （RR=0.324 ， 95%CI [0.208， 0.503] ， P<0.001）， APACHEⅡscore （SMD=-1.487， 95%CI [-1.797， -1.176]，P<0.001） and SCr level （SMD=-2.232， 95%CI [-3.383， -1.082]， P<0.001） in trial group were lower than those in control group， oxygenation index level （SMD=1.350， 95%CI [1.024， 1.676]， P<0.001） in trial group was higher than that in control group. Conclusion The effect of continuous blood purification combined with conventional treatment is better than that of conventional treatment， which can effectively reduce mortality， improve prognpsis， and it is worthy of clinical promotion

[Key words] Continuous blood purification; Heat radiation disease; Efficacy; Randomized controlled trial; Meta-analysis

隨著部隊(duì)練兵備戰(zhàn)的力度加大，部隊(duì)官兵出現(xiàn)熱射病的概率大幅增加，如何預(yù)防及治療熱射病成為部隊(duì)訓(xùn)練的熱門課題[1]。熱射病是由于暴露在高溫高濕環(huán)境中導(dǎo)致機(jī)體核心溫度迅速升高，超過(guò)40℃，伴有皮膚灼熱、意識(shí)障礙（如譫妄、驚厥、昏迷）等多器官系統(tǒng)損傷的嚴(yán)重臨床綜合征[2]，死亡率高達(dá)10%～50%[3]。目前認(rèn)為熱射病有效治療的關(guān)鍵點(diǎn)是迅速降低核心溫度[4];近年來(lái)研究表明，血液凈化在熱射病的治療中發(fā)揮了重要作用，既可以有效降低核心溫度，又可以控制炎癥反應(yīng)，保護(hù)多臟器功能[5]。當(dāng)前一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）結(jié)果顯示，持續(xù)性血液凈化聯(lián)合常規(guī)對(duì)癥治療熱射病取得了較好的效果，但多數(shù)試驗(yàn)樣本量較小，且結(jié)論不一，有必要對(duì)相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)選擇

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)? ①研究對(duì)象：明確診斷為熱射病患者（年齡、性別不限）;②干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者給予持續(xù)性血液凈化聯(lián)合常規(guī)對(duì)癥治療，對(duì)照組患者給予常規(guī)對(duì)癥治療;③結(jié)局指標(biāo)：病死率、急性生理學(xué)與慢性健康狀態(tài)評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分、血肌酐（SCr）、氧合指數(shù)水平， 其中病死率為主要結(jié)局指標(biāo)，其余為次要結(jié)局指標(biāo);④研究類型：RCT。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)? ①非臨床研究，如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、病例報(bào)道等;②同一團(tuán)隊(duì)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);③文獻(xiàn)中主要數(shù)據(jù)不全、無(wú)法獲取全文的研究;④缺少主要結(jié)局指標(biāo)的研究。

1.2檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane圖書(shū)館、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）數(shù)據(jù)庫(kù)以及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）。英文檢索詞為“continuous blood purification”和“heat stroke”;中文檢索詞為“持續(xù)性血液凈化”或“連續(xù)性腎臟替代治療”和“熱射病”。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2019年1月。

1.3文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文，確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，遇到分歧雙方討論解決或?qū)で蟮?方意見(jiàn)解決，缺乏的數(shù)據(jù)盡量與原作者聯(lián)系以補(bǔ)充。提取資料包括：①納入文獻(xiàn)的基本信息;②研究類型以及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素;③納入研究的樣本量、病死率、急性生理學(xué)與APACHEⅡ評(píng)分、SCr、氧合指數(shù)水平等;④干預(yù)措施具體細(xì)節(jié);⑤結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)。

1.4納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)對(duì)納入RCT研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。其具體內(nèi)容包括以下6個(gè)方面：隨機(jī)方法的產(chǎn)生、分配隱藏方法、盲法、失訪與退出、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚等。應(yīng)用修改后的Jadad評(píng)分表進(jìn)行評(píng)分，1～3 分為低質(zhì)量文章，≥4 分為高質(zhì)量文章。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.5.1異質(zhì)性檢驗(yàn)及效應(yīng)值? 采用Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)于二分類數(shù)據(jù)，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）與95%可信區(qū)間（95%CI）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量。對(duì)于連續(xù)型數(shù)據(jù)，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）與95%CI作為療效分析統(tǒng)計(jì)量;異質(zhì)性則通過(guò)檢驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)，若各研究間異質(zhì)性較小（I2<50%，P>0.05），則采用固定效應(yīng)模型，若異質(zhì)性較高（I2≥50%，P≤0.05），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型;當(dāng)I2≥50%，P≤0.05時(shí)，說(shuō)明存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則盡可能找出異質(zhì)性來(lái)源。進(jìn)一步進(jìn)行敏感性分析，如異質(zhì)性仍然存在，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

1.5.2發(fā)表偏倚評(píng)估? 當(dāng)各研究間存在明顯的臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，則采用描述性分析。通過(guò)漏斗圖的繪制進(jìn)行發(fā)表偏倚的評(píng)估。若存在發(fā)表偏倚則進(jìn)一步運(yùn)用剪補(bǔ)法評(píng)估偏倚對(duì)結(jié)果的影響。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索

第一次檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)591篇，其中PubMed 75篇、Cochrane圖書(shū)館80篇、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)74篇、CNKI 90篇、VIP數(shù)據(jù)庫(kù)97篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)86篇、CBM 89篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)334篇，閱讀題目和摘要初篩排除174篇，下載全文復(fù)篩剔除73篇，最終納入10篇（項(xiàng)）RCT[6-15]，共376例患者。具體文獻(xiàn)篩選過(guò)程見(jiàn)圖1。

2.2納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)

共納入10項(xiàng)研究，合計(jì)376例患者，其中試驗(yàn)組191例，對(duì)照組185例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

3 Meta分析結(jié)果

3.1主要結(jié)局指標(biāo)

病死率：9篇文獻(xiàn)[6-8，10-15]報(bào)告了2種方式治療后的病死率，共355例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究之間不存在明顯異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.977），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示，持續(xù)性血液凈化聯(lián)合常規(guī)對(duì)癥治療熱射病病死率低于常規(guī)對(duì)癥治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.324，95%CI（0.208，0.503），P<0.001]（圖3）。

3.2次要結(jié)局指標(biāo)

3.2.1 APACHEⅡ評(píng)分? 5篇文獻(xiàn)[6，10，13-15]報(bào)告了2種方式治療后的APACHEⅡ評(píng)分降低水平，共278例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究之間存在明顯異質(zhì)性（I2=59.6%，P=0.031），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示，持續(xù)性血液凈化聯(lián)合常規(guī)對(duì)癥治療熱射病降低APACHEⅡ評(píng)分的程度優(yōu)于常規(guī)對(duì)癥治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.824，95%CI（-2.313，-1.334），P<0.05]（圖4）。

3.2.2 SCr? 5篇文獻(xiàn)[8-10，12，14]報(bào)告了2種方式治療后的SCr降低水平，共158例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究之間存在明顯異質(zhì)性（I2=83.5%，P=0.000），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示，持續(xù)性血液凈化聯(lián)合常規(guī)對(duì)癥治療熱射病降低SCr的程度優(yōu)于常規(guī)對(duì)癥治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.232， 95%CI（-3.383，-1.082），P<0.001]（圖5）。

3.2.3氧合指數(shù)水平? 4篇文獻(xiàn)[12-15]報(bào)告了2種方式治療后的氧合指數(shù)改善水平，共182例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究之間不存在明顯異質(zhì)性（I2=27.0%，P=0.250），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示，持續(xù)性血液凈化聯(lián)合常規(guī)對(duì)癥治療熱射病提高氧合指數(shù)水平的程度優(yōu)于常規(guī)對(duì)癥治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.350，95%CI（1.024，1.676），P<0.001]（圖6）。

4異質(zhì)性分析

4.1敏感性分析

4.1.1 APACHEⅡ評(píng)分? 逐一剔除各項(xiàng)試驗(yàn)，在剔除王波[13]的試驗(yàn)后， APACHEⅡ評(píng)分的異質(zhì)性由59.6%降至0.0%，提示該項(xiàng)試驗(yàn)可能是異質(zhì)性的來(lái)源之一，結(jié)果見(jiàn)圖7。

4.1.2 SCr? 逐一剔除各項(xiàng)試驗(yàn)，在剔除張曉東等[10]的試驗(yàn)后，SCr的異質(zhì)性由83.5%降至0.0%，提示該項(xiàng)試驗(yàn)可能是異質(zhì)性的來(lái)源之一。在詳細(xì)對(duì)比納入試驗(yàn)后，結(jié)果顯示，各組試驗(yàn)的治療時(shí)間存在差異：張曉東等的試驗(yàn)治療時(shí)間為1周，其他試驗(yàn)均為48～72 h，可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的部分原因，結(jié)果見(jiàn)圖8。

5發(fā)表偏倚

對(duì)病死率這一主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，漏斗圖顯示，散點(diǎn)大致成對(duì)稱分布，但潛在的發(fā)表偏倚仍可能存在，進(jìn)行Trim檢驗(yàn)，結(jié)果顯示無(wú)明顯發(fā)表偏倚（圖9、10）。

6討論

Meta分析結(jié)果表明：①持續(xù)性血液凈化聯(lián)合常規(guī)對(duì)癥治療熱射病療效優(yōu)于單純的常規(guī)對(duì)癥治療;②持續(xù)性血液凈化聯(lián)合常規(guī)對(duì)癥治療熱射病在降低病死率、APACHEⅡ評(píng)分、SCr，提高氧合指數(shù)水平等方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。本次Meta分析的局限性之一在于納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，需要更多的高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)完善該項(xiàng)分析。此外，由于熱射病的診斷標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)研究并不完全一致，這可能會(huì)導(dǎo)致存在一定程度的偏倚;納入標(biāo)準(zhǔn)未單獨(dú)統(tǒng)計(jì)患有慢性腎病、心血管疾病以及糖尿病患者的數(shù)量，這可能也會(huì)導(dǎo)致偏倚的存在;納入研究的樣本量小，患者基本特征不同，干預(yù)措施不完全一致，以及納入文獻(xiàn)的質(zhì)量有限，這些都可能導(dǎo)致陽(yáng)性結(jié)果的產(chǎn)生。

綜上所述，熱射病患者使用持續(xù)性血液凈化聯(lián)合常規(guī)對(duì)癥治療可降低病死率，改善預(yù)后指標(biāo)，臨床效果優(yōu)于單用常規(guī)對(duì)癥治療，是一種有效的療法[2，16]，值得臨床推廣，但由于本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不一，該結(jié)論有待于更多設(shè)計(jì)合理的高質(zhì)量、大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)加以論證。此外，增加相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的研究和探討有利于獲得更為嚴(yán)謹(jǐn)客觀的臨床證據(jù)。

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（收稿日期：2019-09-19? 本文編輯：閆? 佩）