代謝綜合征對前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)的影響：一項(xiàng)競爭風(fēng)險分析

孫明沖，徐 奔

(1.山東省菏澤市市立醫(yī)院泌尿外科，山東菏澤 274000；2.北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，北京 100034)

前列腺癌是一種常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，是歐美國家男性致死率第一的腫瘤類型[1]。近年來，我國前列腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。目前，手術(shù)是治療局限性前列腺癌的主要方式之一，隨著操作經(jīng)驗(yàn)的積累以及手術(shù)器械的進(jìn)步，手術(shù)治療在前列腺癌的腫瘤控制以及術(shù)后尿控功能方面均有突出優(yōu)勢[2]。然而，前列腺癌術(shù)后仍有15%～53%的患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)[3]，其中，最終發(fā)展為臨床顯著復(fù)發(fā)病灶的比例達(dá)29%[4]。目前，D’AMICO等[5]研究制定的預(yù)后系統(tǒng)常用于評估術(shù)后生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險，此預(yù)后系統(tǒng)的基本預(yù)后因子包括臨床分期、前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)水平和穿刺Gleason評分。準(zhǔn)確地評估前列腺癌患者術(shù)后生化復(fù)發(fā)概率有助于臨床醫(yī)師選擇更精準(zhǔn)的個體化治療方案。因此，有必要尋找臨床上其他參數(shù)輔助判斷前列腺癌患者的預(yù)后。

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是臨床上一系列代謝紊亂的總稱，包括腹型肥胖、高血壓、高血糖以及血脂紊亂，同時也是心血管事件的高危因素[6]。有研究顯示MS和腫瘤的發(fā)生以及預(yù)后密切相關(guān)。KIM等[7]對204例胃癌患者的研究結(jié)果顯示MS可以作為預(yù)測根治性胃癌切除術(shù)后腫瘤控制效果的獨(dú)立預(yù)后因素。此外，代謝綜合癥被證實(shí)能影響子宮內(nèi)膜癌、食管癌、結(jié)腸癌和進(jìn)展期肝細(xì)胞癌等腫瘤患者的生存狀態(tài)[8-11]。同樣地，有研究報道MS和高危前列腺癌相關(guān)，并且和前列腺癌的預(yù)后不佳有關(guān)[12-13]。然而，此類研究納入的患者主要為歐美國家前列腺癌人群，由于不同的飲食習(xí)慣和生活環(huán)境，我國前列腺癌患者的代謝狀態(tài)和歐美國家患者有明顯差異，而MS與我國前列腺癌患者術(shù)后生化復(fù)發(fā)的關(guān)系尚不明確。因此，本研究旨在評估MS對前列腺癌根治性切除術(shù)后生化復(fù)發(fā)的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象本研究回顧性搜集2007年11月至2016年3月于北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科接受開放或腹腔鏡前列腺根治性切除術(shù)的患者資料，所有患者術(shù)前均通過前列腺穿刺獲取病理證實(shí)為前列腺癌。篩選患者時所選取的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：術(shù)前進(jìn)行新輔助治療者；術(shù)前伴有骨轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；術(shù)后1月復(fù)查PSA仍高于0.2 ng/mL；臨床病例資料缺失或隨訪過程中失訪者。最終，共有367例患者納入本研究。腫瘤T分期按照第八版美國癌癥聯(lián)合會(The American Joint Committee on Cancer，AJCC)前列腺癌分期系統(tǒng)[14]，組織學(xué)分型依據(jù)2014年國際泌尿病理協(xié)會提出的Gleason評分分組方案[15]。

1.2觀察指標(biāo)及隨訪MS的定義為中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥25.0 ；②空腹血糖≥6.1 mmol/L及(或)餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L，及(或)已確診為糖尿病并治療者；③收縮壓/舒張壓≥140/90 mmHg，及(或)已確認(rèn)為高血壓并治療者；④空腹血甘油三酯≥1.7 mmol/L(150 mg/dL)，及(或)空腹血高密度脂蛋白<0.9 mmol/L(35 mg/dL)。以上4項(xiàng)組成成分中符合3項(xiàng)或以上者可診斷為MS[16]。病理參數(shù)包括T分期、Gleason評分、盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)、周圍神經(jīng)浸潤情況及手術(shù)切緣。所有患者的手術(shù)標(biāo)本病理均經(jīng)過2位有經(jīng)驗(yàn)的泌尿病理學(xué)家的評估得出最終報告。

患者術(shù)后的隨訪方案為術(shù)后第1個月查PSA，之后每3個月復(fù)查1次，2年后每半年復(fù)查1次，5年后每年復(fù)查1次。生化復(fù)發(fā)的定義為術(shù)后復(fù)查總PSA值≥0.2 ng/mL，其他終點(diǎn)事件指任何原因所導(dǎo)致的死亡。隨訪方式包括患者門診復(fù)查以及電話隨訪，最終的隨訪時間為2017年3月10日。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法患者的基本資料以數(shù)量和百分比的方式進(jìn)行描述，根據(jù)是否存在MS將納入患者分為兩組，兩組之間的臨床病理參數(shù)通過卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)之前使用輔助內(nèi)分泌治療或者放療處理為刪失病例。由于任何原因?qū)е碌乃劳鍪巧瘡?fù)發(fā)的競爭風(fēng)險因子，因此我們采用Fine-Gray法來比較兩組的生化復(fù)發(fā)累積發(fā)生率。單因素競爭風(fēng)險模型來分析與前列腺癌生化復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，多因素競爭風(fēng)險模型通過校正PSA、病理T分期、Gleason評分、周圍神經(jīng)浸潤以及手術(shù)切緣等參數(shù)，評估MS是否為生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。所有統(tǒng)計學(xué)分析通過STATA軟件(14.0版本，StataCorp)完成，雙邊P<0.05定義為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料納入的367例前列腺癌患者中，平均年齡為66.5歲，平均BMI值為24.37。有MS的患者有59(16.08%)例。有MS組和無MS組患者的臨床病理參數(shù)比較中，病理T分期和周圍神經(jīng)浸潤這兩項(xiàng)病理參數(shù)具有統(tǒng)計學(xué)差異，而年齡、PSA值、Gleason評分、盆腔淋巴結(jié)和手術(shù)切緣無明顯差異(表1)。

2.2生存分析本研究的中位隨訪時間為30.17月，其中17(4.63%)例患者死亡，75(20.44%)例患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，MS組中有22(37.29%)例，生化復(fù)發(fā)的中位時間為11個月；無MS組中生化復(fù)發(fā)者有53(17.21%)例，生化復(fù)發(fā)中位時間為12個月。兩組患者累積生化復(fù)發(fā)率的比較結(jié)果為有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.001，圖1)。

圖1有MS與無MS患者生化復(fù)發(fā)累積發(fā)生率曲線

單因素生存分析提示PSA、病理T分期、Gleason評分、周圍神經(jīng)浸潤、手術(shù)切緣以及MS此6項(xiàng)臨床病理參數(shù)和生化復(fù)發(fā)相關(guān)，進(jìn)一步的多因素競爭風(fēng)險模型分析結(jié)果顯示MS(HR：1.859，95%CI：1.121～3.083，P=0.016)是前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素(表2)。

表1有無MS前列腺癌患者的臨床病理參數(shù)比較[(n)%]

指標(biāo)MS(+)MS(-)P值年齡(歲)0.131 ≥6531(52.5)194(63.0) <6528(47.5)114(37.0)BMI<0.001 ≥2547(79.7)92(29.9) <2512(20.3)216(70.1)高血壓<0.001 是47(79.7)103(33.4) 否12(20.3)205(66.6)高血糖<0.001 是40(67.8)67(21.8) 否19(32.2)241(78.2)血脂紊亂<0.001 是51(86.4)69(22.4) 否8(13.6)239(77.6)PSA(ng/mL)0.760 <1025(42.4)140(45.5) 10～2023(39.0)122(39.6) >2011(18.6)46(14.9)指標(biāo)MS(+)MS(-)P值病理T分期0.021 T2期22(37.3)168(54.6) T3a期25(42.4)79(25.6) T3b期12(20.3)61(19.8)Gleason評分0.594 <72(3.3)28(9.1) 3+428(47.5)134(43.5) 4+316(27.1)86(27.9) 85(8.5)22(7.2) >88(13.6)38(12.3)盆腔淋巴結(jié)0.313 陽性2(3.4)5(8.5) 陰性57(96.6)303(91.5)周圍神經(jīng)浸潤0.048 陽性26(44.1)95(30.8) 陰性33(55.9)213(69.2)手術(shù)切緣0.607 陽性20(33.9)94(30.5) 陰性39(66.1)214(69.5)

MS：代謝綜合征；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；PSA：前列腺特異性抗原。

表2單因素和多因素競爭風(fēng)險模型分析評估生化復(fù)發(fā)的危險因素

指標(biāo)單因素分析HR(95%CI)P值多因素分析HR(95%CI)P值年齡0.807(0.511～1.276)0.359--PSA(ng/mL)<10參考參考10～201.523(0.902～2.573)0.1151.226(0.713～2.101)0.461>202.871(1.574～5.239)0.0011.435(0.763～2.700)0.262病理T分期T2期參考參考T3a期2.338(1.309～4.176)0.0041.577(0.789～3.150)0.197T3b期4.869(2.776～8.539)<0.0012.430(1.056～5.591)0.037Gleason評分<7參考參考3+44.502(0.614～33.018)0.1393.378(0.436～26.188)0.2444+36.669(0.908～48.988)0.0623.351(0.396～28.365)0.26786.659(0.811～54.699)0.0783.476(0.382～31.619)0.269>819.469(2.667～142.104)0.0037.050(0.803～61.876)0.078盆腔淋巴結(jié)2.059(0.601～7.051)0.250--周圍神經(jīng)浸潤1.895(1.202～2.989)0.0061.062(0.658～1.712)0.806手術(shù)切緣2.200(1.401～3.442)0.0011.788(1.086～2.943)0.022MS2.230(1.370～3.631)0.0011.859(1.121～3.083)0.016

HR：風(fēng)險比；CI：置信區(qū)間；PSA：前列腺特異性抗原；MS：代謝綜合征。

3 討 論

隨著生活方式的改變，我國人群中存在MS的比例逐年增加，目前已報道的我國成人MS的比例為9.8%～17.8%[17]，本研究中合并MS的前列腺癌患者占16.08%，與之前的報道相符。ZHANG等[12]的研究結(jié)果顯示MS和前列腺癌的Gleason評分≥8以及較晚的病理分期有關(guān)。本研究的結(jié)果證實(shí)了MS和病理T分期的相關(guān)性，然而，未發(fā)現(xiàn)兩組之間Gleason評分有明顯差異，可能的原因是本研究采用的Gleason評分分組方式與之前的研究不同。為了減少其他臨床終點(diǎn)對結(jié)果的干擾，我們采用競爭風(fēng)險模型評估MS對生化復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果顯示合并MS的前列腺癌患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的概率是無MS者的1.86倍。

MS和罹患前列腺癌的風(fēng)險是否關(guān)聯(lián)尚存在爭議。一項(xiàng)有關(guān)MS和前列腺癌的Meta分析綜合14項(xiàng)研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩者之間并無直接聯(lián)系。盡管如此，研究同時提示合并有MS前列腺癌患者與無MS者相比，其腫瘤分期、Gleason評分更高[18]。葉定偉教授等人對我國前列腺癌人群的研究結(jié)果也證實(shí)術(shù)后Gleason評分、腫瘤分期及淋巴結(jié)狀態(tài)均與MS密切相關(guān)[12]。SHIOTA等[19]對283例前列腺癌患者的分析發(fā)現(xiàn)具有3～4項(xiàng)MS診斷項(xiàng)目比具有0～2項(xiàng)的患者更容易發(fā)生生化復(fù)發(fā)，但是此研究中MS作為獨(dú)立危險因素的能力并沒有經(jīng)過腫瘤分期、分級等病理參數(shù)的校正。但是，BHINDI等[20]進(jìn)行的納入1939例患者的研究并沒有發(fā)現(xiàn)MS患者的總體復(fù)發(fā)風(fēng)險更高。這些研究結(jié)果的不一致可能是由研究人群的代謝差異、MS診斷標(biāo)準(zhǔn)不同以及生化復(fù)發(fā)定義差別所導(dǎo)致的。本研究基于以往的研究理論，采用中華醫(yī)學(xué)會制定的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，對單中心接受前列腺根治性切除術(shù)的局限前列腺癌患者進(jìn)行分析，研究結(jié)果支持合并MS的患者更容易發(fā)生生化復(fù)發(fā)這一結(jié)論。

我們的隨訪結(jié)果顯示MS組發(fā)生生化復(fù)發(fā)的比例明顯高于非MS組，但是兩組患者生化復(fù)發(fā)的中位時間無明顯差異。以往的臨床前期研究揭示了MS與腫瘤發(fā)生、發(fā)展之間的潛在關(guān)系。MS的主要特點(diǎn)是代謝紊亂，基本病理特征包括胰島素抵抗、促炎癥反應(yīng)以及高凝狀態(tài)。胰島素抵抗以及隨之而來的高胰島素血癥會導(dǎo)致周圍循環(huán)中胰島素樣生長因子I升高，此因子通過與相應(yīng)受體的結(jié)合，激活p21 ras/MAPK細(xì)胞通路，從而促進(jìn)細(xì)胞增值、減少細(xì)胞凋亡[21]。MS的促進(jìn)炎癥反應(yīng)表現(xiàn)在增加大量炎癥因子的產(chǎn)生，如血清C肽、C反應(yīng)蛋白、白介素-1、白介素-6以及腫瘤壞死因子等[22]。此外，氧化應(yīng)激也是MS與腫瘤進(jìn)展之間的橋梁式機(jī)制，通過誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的DNA損傷和基因突變，從而改變腫瘤的生物特性[23]。然而，MS影響前列腺癌腫瘤細(xì)胞的確切機(jī)制尚不明確。相關(guān)的臨床研究結(jié)果顯示MS的各項(xiàng)組成成分均與前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)有密切聯(lián)系。LEE等[24]提出以糖化血紅蛋白為代表的血糖控制狀態(tài)是生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，KANG等[25]的報道高甘油三酯血癥能獨(dú)立預(yù)測前列腺癌術(shù)后的生化復(fù)發(fā)，此外，多項(xiàng)研究的結(jié)論提示超重和肥胖與較差的預(yù)后狀態(tài)相關(guān)[26-27]。目前，基于大宗數(shù)據(jù)的臨床報道顯示他汀類降脂藥以及降壓藥的使用可以減少前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)發(fā)生率[28-29]，說明通過改變代謝狀態(tài)、調(diào)節(jié)MS各項(xiàng)參數(shù)可能會影響前列腺癌的臨床轉(zhuǎn)歸。

以往有關(guān)前列腺癌生化復(fù)發(fā)的相關(guān)研究中，生存分析的統(tǒng)計學(xué)方法均采用常規(guī)的Kaplan-Meier法。然而，前列腺癌患者術(shù)后的臨床轉(zhuǎn)歸包括生化復(fù)發(fā)、死亡和無復(fù)發(fā)生存等多種形式，運(yùn)用Kaplan-meier法評估生化復(fù)發(fā)率則會將無復(fù)發(fā)生存和死亡狀態(tài)均歸為刪失病例，如此估計的刪失比例與事實(shí)不符，繼而造成統(tǒng)計學(xué)偏差。這種情況下，以累積風(fēng)險模型為研究方法的競爭風(fēng)險分析在估算生化復(fù)發(fā)這一終點(diǎn)事件的同時考慮其他競爭終點(diǎn)事件，更具有合理性[30]。

本研究有一定的局限性。首先，這是一項(xiàng)回顧性研究，不可避免地存在一些不明原因的偏倚；此外，納入的病例是單中心的前列腺癌患者，且樣本量有限。因此，此研究結(jié)論有待后續(xù)多中心的大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)。