多模態MRI術前診斷肝細胞癌微血管浸潤應用進展

陳 霞，李文柱，陳旺生，王 飛，李建軍

(海南醫學院附屬海南省人民醫院放射科，海南 海口 570311)

根治性手術切除與肝移植是肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)最有效的治療方法[1-2]，但術后5年腫瘤復發率分別高達70%及25%[3-4]。研究[5-6]顯示，微血管浸潤(microvascular invasion， MVI)是影響HCC患者術后無復發生存的因素，亦是肝移植后患者預后不良的獨立危險因素，術前明確診斷MVI對改善HCC患者預后意義重大。但是，目前診斷MVI主要依據HCC術后組織病理學檢查，難以滿足術前診斷的需要[7-8]。多模態MRI即多種MRI技術的聯合，包括常規MRI和功能MRI，后者包括擴散成像、磁敏感加權成像及MRI與大數據相結合的影像組學分析等。目前臨床已將DWI、擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging， DKI)、多b值體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion， IVIM)、增強MRI及MRI影像組學分析等多模態MRI應用于MVI的診斷。本文對上述多模態MRI技術應用于HCC術前診斷MVI的進展進行綜述。

1 DWI、DKI及IVIM

DWI能夠無創檢測活體組織內水分子擴散運動的方法，ADC值可以量化組織的微觀結構特點及病理生理變化。Suh等[9]研究表明，HCC組織ADC值<1.11×10-3mm2/s時，預測MVI的敏感度和特異度分別為93.5%和72.2%，ADC值≤0.97×10-3mm2/s提示存在MVI，ADC值>1.15×10-3mm2/s提示無MVI。Xu等[10]報道，以ADC值<1.22×10-3mm2/s為閾值，預測HCC存在MVI的敏感度和特異度分別為66.7%和78.6%。Yang等[11]研究發現，DWI/T2WI錯配是HCC存在MVI的獨立預測因子，具有較高特異度(95.65%)，但敏感度較低(18.18%)。研究[12]表明，非光滑的HCC邊緣可以獨立預測MVI，提示DWI通過評價腫瘤形狀和邊界得到的預測MVI的結果較T2WI更準確。上述研究結果間存在差異，原因可能是回顧性分析導致的選擇偏倚：各研究選用的b值、儀器、序列參數等均不同，且ADC值測量的一致性相對不高[13]；此外，由于人體組織結構復雜，單指數模型DWI尚不能夠全面、準確反映組織微血管灌注及血管內血流對擴散的影響。

近年來，在單指數模型DWI基礎上提出了多種新的擴散模型，如DKI和IVIM。 DKI是在傳統擴散張量成像的基礎上引入四階峰度，并以此量化組織中水分子擴散位移概率分布偏離高斯分布的程度。Wang等[14]報道，DKI的平均峰度參數是評估HCC發生MVI的獨立危險因素，其敏感度為70%，特異度為77%，診斷準確率為74%。

IVIM即多b值的DWI，可有效評價組織擴散及微血管灌注情況。IVIM成像所獲得的影像生物學標記物包括可相對較真實反映組織中水分子擴散狀態的真實擴散系數(D)、反映毛細血管血流速度的假擴散系數(D*)以及灌注分數(f)。動物研究[15]結果表明，f與微循環改變之間有良好的相關性。宋瓊等[16]報道，HCC的D值與其病理分級呈明顯負相關，即病理分級越高，癌細胞侵襲性越強、組織細胞間隙越小，導致組織內水擴散受限，D值減小；HCC的D*值及f值與微血管密度(microvessel density， MVD)呈顯著正相關，即MVD增加，D*值及f值相應升高。MVD反映腫瘤毛細血管生成的程度，與MVI密切相關，故MVD亦是HCC患者預后的獨立預測指標。由此推測，通過對HCC進行IVIM非增強灌注成像，能夠活體量化評價MVD，由此在一定程度上代替組織學檢查。但Li等[17]認為，HCC、肝臟局灶性結節性增生、肝轉移性結節等的IVIM參數值(D、D*及f值)范圍存在重疊，因此IVIM技術尚不能準確診斷MVI。

2 增強MRI

動態對比增強MRI(dynamic contrast enhanced-MRI, DCE-MRI)是定量反映組織血流動力學特點的無創性灌注成像方法，可顯示瘤體的形態變化及其微血管灌注，進而評估腫瘤治療效果及預后。DCE-MRI獲得的時間-信號強度曲線(time-intensity curve, TIC)類型與HCC組織分化程度密切相關，Ⅰ、Ⅱ型TIC常見于高、中分化HCC，Ⅲ型TIC常見于低分化HCC，HCC的分化程度越低越易發生MVI，提示TIC對預測HCC發生MVI可能有一定應用價值。此外，DCE-MRI通過建立肝臟灌注的雙血供動力學模型并重建參數圖，可反映病灶灌注和微循環特點。如Tofts模型，常用的參數有容積轉移常數(Ktrans)、速率常數(Kep)及血管外細胞外容積比(Ve)，可對微循環灌注進行在體評價[18]。HCC的Ve值與其病理分級呈負相關，可作為評價腫瘤病理分級和微循環功能狀態的影像學標記物。研究[19]表明，HCC的Ktrans、Kep及Ve與MVD均呈顯著正相關，相關性由高到低依次為Ktrans、Kep及Ve。推測可通過分析DCE-MRI模型對MVD進行活體量化評價，從而在一定程度上輔助診斷MVI。

以Gd-DTPA為對比劑進行增強MRI的結果顯示，腫瘤多灶性、邊緣不光滑、靜脈侵入的雙預測因子(two-trait predictor of venous invasion， PPTVI)及瘤周實質增強均與MVI發生顯著相關[20]。PPTVI是判斷MVI的特異性征象，表現為動脈期癌灶具有門靜脈期可見的非連續性低信號暈[20]。但有研究[21]認為，HCC多灶性是唯一與MVI顯著相關的MRI特征，隨著腫瘤病灶數目增加，MVI的發生風險增加，如果MRI顯示腫瘤病灶≥3個，則診斷MVI陽性的敏感度為30.8%、特異度為88.2%。

釓塞酸二鈉(Gd-ethoxybenzyle-DTPA， Gd-EOB-DTPA)是一種新型細胞內特異性對比劑，可獲得與Gd-DTPA相似的多期動態增強MRI效果，注射后10～20 min使肝實質最大程度增強，同時膽系也可顯影，該期相被稱為肝膽期。Gd-EOB-DTPA增強掃描有利于發現常規MR增強掃描不能發現的微小癌灶。Kim等[22]發現，在直徑1.1～2.0 cm的小HCC中，所有伴MVI的腫瘤在T2WI和DWI圖像上呈典型的動態模式和高信號，93%的病灶的肝膽期圖像呈低信號；此外，25%的患者可在肝膽期出現瘤周低信號(腫瘤邊緣外肝實質不規則、楔形或火焰狀低信號區)，提示MVI。Shin等[23]研究認為，11%的HCC肝膽期病灶周圍存在低信號區，其可作為術前評估MVI的指征，該低信號區也是直徑≤5 cm、無大血管侵犯的單發HCC手術切除后患者預后的獨立影響因素。Ahn等[24]則認為，HCC肝膽期出現瘤旁不規則增強提示存在MVI，原因可能為癌栓引起微小門靜脈分支閉塞，使得區域門靜脈血流減少，故可能出現代償性動脈高灌注。

超微超順磁氧化鐵顆粒(ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles， USPIO)是一種新型MR對比劑，屬于網狀內皮系統對比劑。肝臟網狀內皮系統細胞存在于正常肝實質內，在惡性病變組織中不存在或極少存在，因此以USPIO為對比劑進行MRI可用于鑒別肝臟良惡性病變。SWI利用不同組織和物質間磁敏感性差異成像，可以顯示正常或異常小血管。Yang等[25]在1.5T MR掃描儀上使用USPIO行增強前后SWI，對原位異種移植HCC裸鼠進行成像，并對腫瘤內敏感信號強度(intratumoral susceptibility signal intensity， ITSS)進行評分，結果提示USPIO可使SWI圖像增強，當USPIO劑量為8 mgFe/kg體質量時，ITSS與腫瘤MVD呈正相關。

3 MRI影像組學分析

影像組學分析是指將醫學影像與大數據技術相結合，通過從影像中提取海量特征來量化腫瘤異質性的方法。影像組學分析所提取的特征目前主要包括兩類：①傳統影像學診斷工作中常用于描述病變性質的術語，如形狀、大小及血管生成等，具有可視、提取簡便及意義較明確的優點；②經計算機分析提取的不可視特征，常用于病變異質性的定量描述，如直方圖、紋理等。

MRI灰度直方圖分析是評估ROI內灰度強度變化的數學方法。Huang等[26]利用直方圖分析軟件對51例HCC患者的MRI進行回顧性分析，結果顯示門靜脈期圖像的直方圖參數對診斷MVI的準確率較高，其ROC的AUC為0.88，診斷效能明顯優于ADC、動脈期圖像和腫瘤大小。馬霄虹等[27]對60例HCC患者分別在動脈期和門靜脈期采集 3個類別的紋理特征，包括灰度直方圖、灰度共生矩陣及灰度游程矩，結果表明，紋理分析技術能夠在術前預測MVI，其中動脈期紋理特征的預測準確率(83.30%)高于門靜脈期(42.00%)，且動脈期像素值及灰度分布的均勻程度與MVI發生率呈正相關；原因可能為發生MVI時瘤周肝實質的門靜脈血流減少、動脈血供增加，導致動脈期瘤周異常強化，而瘤體本身像素及灰度分布較均勻。但上述兩項研究[26-27]均未對MVI程度進行分級，且ROI的選取僅限于二維(三維ROI能更全面描述病灶的紋理特征)層面，故上述結論有待進一步驗證。

4 不足與展望

近年來，多模態MRI技術的進步已使其可為HCC術前預測MVI提供重要信息，但尚無統一的診斷標準。存在的問題主要包括：①多數為單中心小樣本研究，且多為回顧性分析，存在選擇偏倚，所得結論缺乏廣泛驗證支持，甚至彼此相悖；②影像學診斷的影響因素眾多，僅依靠單個影像學特征診斷MVI的敏感度、特異度和準確率均存在不足；③各單位MR成像參數不統一，影響圖像特征的穩定性；④醫師閱片存在主觀性，需要細化判斷標準。對已有的相關研究結果進行綜合，建立多中心、標準化及高精度的數據庫，確立MVI的精準評價指標，是今后研究的方向。