大黃治療膿毒癥胃腸功能障礙的研究進展?

張 瑞 王東東 王曉鵬 曾天玉 徐霄龍 王雪蕊 蘇 芮 郭玉紅 劉清泉△（.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京市中醫(yī)研究所，北京 0000；2.北京中醫(yī)藥大學，北京 00029）

膿毒癥（Sepsis）是宿主對感染的反應失控導致危及生命的器官功能衰竭［1］。膿毒癥是ICU常見病，死亡率高。據(jù)估計，全世界每年有超過3000萬例膿毒癥，其發(fā)病率每年增加9%～13%，死亡率為33%～35%［2］。膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展與機體失控性炎癥反應密切相關［3］，隨著近年來研究的不斷深入，中醫(yī)藥干預治療常通過多靶點、多途徑、多機制發(fā)揮作用，對于綜合調控復雜疾病更具優(yōu)勢與特色，逐漸成為膿毒癥治療中極為重要且有效的輔助治療手段，對降低膿毒癥患者的死亡率起到了明顯的作用。

1 病因病機

1.1 膿毒癥的中醫(yī)病因病機 膿毒癥可歸為中醫(yī)學傷寒、溫病的范疇［4］，但中醫(yī)學中并沒有膿毒癥的病名記載，中醫(yī)各家對其病因病機有不同的見解。王今達教授將其概括為毒熱、血瘀、急性虛證，確定清熱解毒、活血化瘀、扶正固本是基本治法，提出了“三證三法”是治療膿毒癥的基本大法，定義3種證型為毒熱證、瘀血證、急性虛證。劉清泉教授［5］認為“正虛毒損、絡脈失司”是膿毒癥基本病機，由于正氣虧虛，絡脈氣血營衛(wèi)運行不暢，導致毒熱、瘀血、痰濁內(nèi)生而阻滯，進而令臟真受損，因“正氣虛于一時，邪氣暴盛而突發(fā)”而發(fā)病［6］，確定扶正解毒通絡、分層扭轉是其主要治則。從諸位醫(yī)家對膿毒癥病因病機認識中可以看出，目前膿毒癥的病機主要有毒熱內(nèi)蘊，瘀血阻絡，正氣不足和腑氣不通等觀點［7］。

1.2 膿毒癥胃腸功能障礙的中醫(yī)病因病機 中醫(yī)學中沒有“胃腸功能障礙”說法，但對于胃腸功能障礙引起的惡心、腹脹、便秘等癥狀已有許多古代文獻研究治療。如《靈樞·脹論》有“胃脹者，腹?jié)M、胃脘痛，鼻聞焦臭，妨于食，大便難”。《素問·臟氣法時論》“脾病者，虛則腹?jié)M腸鳴，餮泄食不化”。中醫(yī)認為腑以通為用、腑實而不能滿，胃失和降，腑氣不通則出現(xiàn)惡心，腹脹，大便不通等癥，亦是胃腸功能障礙的臨床癥狀。胃腸功能正常與否和脾胃的升降功能密切相關，脾胃功能正常，則與其他臟腑共同發(fā)揮調節(jié)機體動態(tài)平衡的作用。脾胃功能升降失常，受納與運化功能失司，出現(xiàn)氣機阻滯、氣機紊亂等臨床表現(xiàn)，如惡心嘔吐、痞滿腹痛等；腎陽虛衰，火不生土，脾失健運，水濕內(nèi)蘊，則出現(xiàn)嘔惡反酸，腹脹腹瀉等病理表現(xiàn)［8］。

2 大黃的古今研究

2.1 大黃的古文獻研究 目前臨床治療膿毒癥胃腸功能障礙的中藥以理氣通下藥為主，在現(xiàn)代ICU急危重癥患者的治療中，發(fā)揮不可替代的作用［9］。大黃推陳致新、解毒化瘀、通經(jīng)活絡，其運用廣泛。《醫(yī)學心悟》中提出“天地之理，有合必有開，用藥之機，有補必有泄，如補中湯用參芪，必有陳皮以開之，六味湯用熟地，即用澤瀉以導之，古人用藥，補正必兼瀉邪，邪去則補自得力”［10］。張志遠教授在此方中加入大黃，補而兼行、補中寓通，從而提升方劑藥物配伍的整體療效。

2.2 大黃的現(xiàn)代藥理研究 現(xiàn)代研究表明，大黃能增加胃腸黏膜血流灌注，減少炎性滲出，提高胃腸屏障功能，促進胃腸動力，可以作為膿毒癥合并胃腸功能障礙患者有效的輔助治療措施；其有效成分能夠調節(jié)免疫，清除氧自由基，抑菌抗炎抗病毒，發(fā)揮致泄，保肝利膽的作用［11］。肖榮原等［12］通過研究證實蒽醌類藥物成分具有膽堿樣作用，通過作用于腸平滑肌上的M受體起到興奮作用，增強胃腸動力。關于大黃的抗炎抗菌作用研究表明，大黃素可抑制NLRP3炎性下體釋放，下調SDF-1的表達，減少IL-1β的分泌，從而減輕炎癥反應［13］。

3 大黃治療膿毒癥胃腸功能障礙的療效

腸黏膜是由幾個元素組成的，它是一個復雜的多層系統(tǒng)，由外部“物理”屏障和內(nèi)部“功能性”免疫屏障組成。主要包括腸外黏液層和腸道微生物區(qū)系、抗菌蛋白（AMPs）和分泌型免疫球蛋A（SIgA）分子，中央單細胞層，有專門的上皮細胞和固有免疫細胞及適應性免疫細胞的固有層，如T細胞、B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞［14］。腸屏障包括機械屏障、化學屏障、免疫屏障、生物屏障，從而使腸道免受機體復雜環(huán)境的侵擾，腸屏障是高度動態(tài)的結構，對內(nèi)部和外部刺激均作出反應。筆者主要從以下3個方面闡述大黃治療膿毒癥胃腸功能障礙的效果。

3.1 機械屏障 機械屏障是指完整的彼此緊密連接的腸黏膜上皮結構。腸黏膜屏障以機械屏障最重要，其結構包括完整的腸黏膜上皮細胞以及上皮細胞間的緊密連接。黏液層是外部分子到達腸腔時遇到的第一道物理防線，防止細菌直接接觸上皮，正常情況下能有效阻止細菌及內(nèi)毒素等有害物質透過腸黏膜進入血液［15］。黏液層的主要構成部分是高度糖基化的黏蛋白，這些蛋白質形成一個凝膠狀的篩網(wǎng)結構，覆蓋在腸上皮上。腸上皮細胞間的緊密連接可阻止腸腔中的細菌和內(nèi)毒素到達腸黏膜固有層。在重癥時病理性的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和排泄對危重病的發(fā)生、發(fā)展以及轉歸有重要影響，可形成惡性循環(huán)［16］。有學者觀察到膿毒癥大鼠黏膜發(fā)生萎縮，腸絨毛損傷并伴炎性細胞浸潤；應用大黃單體可減少細胞凋亡，促進T細胞增殖，從而保護腸道屏障功能［17］。

3.2 免疫屏障 免疫屏障由腸黏膜淋巴組織（包括腸系膜淋巴結、肝臟Kupper細胞）和腸道內(nèi)漿細胞分泌型抗體（sIgA）構成。細胞間的連接方式主要有緊密連接、縫隙連接和黏附連接等，其中緊密連接是最主要的連接方式，緊密連接中的緊密連接蛋白ZO-1、Occludin等的蛋白含量及分布變化可以反映腸屏障功能的變化，高效的抑制腸道內(nèi)炎癥產(chǎn)物的釋放，細菌及內(nèi)毒素等的胞旁轉運。腸道屏障的功能高度依賴于腸腔黏液層、sIgA的中和作用、腸道上皮、緊密連接的完整性、腸道黏膜下淋巴細胞的激活及包括中性粒細胞和巨噬細胞在內(nèi)的效應細胞的殺菌作用。通過腸上皮細胞免疫球蛋白與其聚合體的受體相互結合，將自固有層漿細胞產(chǎn)生的分泌型免疫球蛋白輸送到腸腔，腸上皮細胞可直接參與微生物入侵導致的炎癥反應，通過與免疫系統(tǒng)的其他細胞進行相互作用實現(xiàn)［18］。調節(jié)性T細胞是一類控制體內(nèi)自身免疫反應性的T細胞亞群，具有抑制炎癥細胞作用的功能，與TH17細胞等促炎細胞大量共存于腸道固有層，二者的平衡對維持腸道穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要［19］。在膿毒癥急性期表現(xiàn)出臨床相關的免疫抑制，作為這種免疫抑制的一部分，急性膿毒癥患者表現(xiàn)出淋巴細胞功能下降，循環(huán)淋巴細胞數(shù)量暫時減少。研究發(fā)現(xiàn)對NLRP3炎性小體在調節(jié)中性粒細胞自噬和吞噬中發(fā)揮關鍵作用，并建議治療應針對調節(jié)自噬和吞噬，以控制CLP術后誘導的多菌性膿毒癥組織細菌的負擔，提高細菌清除能力［20］。閆麗娜等［21］通過細胞實驗研究大黃素對緊密連接蛋白及各通路的影響，結果發(fā)現(xiàn)大黃素干預可以抑制HIF-1和NF-κB信號通路的激活，降低HIF-1下游靶因子VEGF的表達，減少ZO-1蛋白的破壞，最終使緊密連接結構破壞減輕。瞿璐等［22］研究發(fā)現(xiàn)大黃可下調膿毒癥大鼠AQPs表達，發(fā)揮瀉下作用，減少細菌移位，動物實驗中大黃中劑量在發(fā)揮上述作用中更有利于調節(jié)腸道菌群。于彤彧等［23］研究顯示大黃還可以調控結腸緊密連接蛋白表達，從而抑制膿毒癥大鼠細菌移位，保護腸黏膜屏障。大黃游離蒽醌可通過保護腸上皮細胞，促進sIgA免疫球蛋白增殖，從而調節(jié)腸淋巴系統(tǒng)特異性免疫功能，增強腸道局部免疫能力。

3.3 生物屏障 生物屏障即對外來菌株有定植抵抗作用的腸內(nèi)正常寄生菌群。在正常情況下，腸道常駐菌與宿主的微空間結構形成了一個相互依賴又相互作用的微生態(tài)系統(tǒng)。當微生態(tài)菌群的穩(wěn)定性遭到破壞后，腸道定植抵抗力大為降低，可導致腸道中潛在性病原體（包括條件致病菌）的定植和入侵，根據(jù)細菌在黏膜層定植的深度，研究發(fā)現(xiàn)黏膜表層中大腸桿菌和腸球菌等為優(yōu)勢菌群，厭氧菌主要定居于黏膜中層，深層菌主要為乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌。研究表明雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌可抑制某些致病菌的生長繁殖，調節(jié)黏膜局部和全身免疫反應及代謝功能，從而提高腸黏膜屏障功能［24］。馬麗瓊等［25］對膿毒癥大鼠應用大黃后腸道細菌總數(shù)有所下降，腸桿菌中的大腸桿菌比增加，對念珠菌數(shù)量影響不顯著，但可以使致病菌株數(shù)量減少，大黃能減少腸道細菌和真菌種類和數(shù)量，保護腸道正常菌群，減少腸源性感染的發(fā)生。陳路芳等［26］發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌GG（LGG）治療能明顯減輕膿毒癥小鼠損傷程度，顯著改善腸上皮病理形態(tài)結構變化，增強腸上皮細胞的完整性；減少腸上皮炎癥細胞浸潤，促進腸上皮細胞增殖、減少調亡，以及促進腸上皮細胞緊密連接相關蛋白的表達。

4 展望

通過檢索相關臨床研究和動物實驗，表明大黃可以幫助我們深入探索中藥對膿毒癥胃腸功能障礙患者對機體代謝的干預效應；應用中醫(yī)藥治療同樣存在不足，如大黃的苦寒之性并非所有患者都能耐受，尤其對這些危重癥患者，影響其臨床使用。因此我們在進行中醫(yī)藥防治膿毒癥胃腸功能障礙的基礎研究時，更應致力于中醫(yī)藥防治膿毒癥器官損傷的理論、機制研究，為探索中藥經(jīng)腸道菌群途徑調節(jié)免疫功能提供新的證據(jù)。