宮頸癌的規(guī)范化診治

劉文輝 趙紅

宮頸癌是女性最常見的婦科惡性腫瘤。在不發(fā)達國家,是女性第2位常見惡性腫瘤和第3位致死性惡性腫瘤，是女性面臨的主要健康問題。

1 發(fā)病相關因素

流行病學調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌的發(fā)生與人乳頭瘤狀病毒(HPV)感染、多個性伴侶、吸煙、性生活過早(＜16歲)、早年分娩、多產(chǎn)、性傳播疾病、經(jīng)濟狀況低下和免疫抑制等因素相關。目前已知的HPV共有120多個型別，根據(jù)其致病力分為低危型和高危型。已在接近90%的宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN)和宮頸癌組織中發(fā)現(xiàn)有高危型HPV感染，吸煙可增加HPV效應。另外與有陰莖癌、前列腺癌、或其性伴侶曾患有子宮頸癌的高危男子性接觸的婦女，也易患宮頸癌。

2 病理及轉(zhuǎn)移途徑

2.1 病理 鱗狀細胞浸潤癌，占子宮頸癌的70%；腺癌占20%～25%；腺鱗癌占3%～5%，其他少見病理類型為神經(jīng)內(nèi)分泌癌、未分化癌、混合性上皮/間葉腫瘤、黑色素瘤、淋巴瘤等。鱗狀細胞浸潤癌巨檢分為外生型、內(nèi)生型、潰瘍型、頸管型。外生型：最常見，癌灶向外生長，呈乳頭狀或菜花狀，組織脆，易出血。常累及陰道。內(nèi)生型：癌灶向子宮頸深部組織，子宮頸表面光滑或僅有柱狀上皮異位，子宮頸肥大變硬，呈桶狀，常累及宮旁組織。潰瘍型：上述兩型合并感染、壞死，外觀似火山口狀。頸管型：癌灶發(fā)生于頸管內(nèi)。鏡檢分為微小浸潤癌和浸潤癌。后者根據(jù)細胞分化程度又分為Ⅰ級高分化鱗癌，Ⅱ級中分化鱗癌，Ⅲ級低分化癌，即小細胞型。腺癌巨檢：來自頸管內(nèi)，可浸潤管壁，或向?qū)m頸外口突出生長；常侵犯宮旁，向內(nèi)生長時宮頸外觀可正常，宮頸管膨大，呈桶狀。鏡檢分為常見的黏液腺癌和惡性腺癌，也稱微偏腺癌。

2.2 轉(zhuǎn)移途徑 直接蔓延最常見，其次為淋巴轉(zhuǎn)移，血行轉(zhuǎn)移極少見。

3 診斷及鑒別診斷

3.1 診斷 早期病例診斷應采用宮頸細胞學檢查和（或）HPV DNA檢測、陰道鏡檢查、子宮頸活組織檢查的“三階梯”程序，確診依據(jù)為組織學診斷。子宮頸有明顯病灶者，可直接在癌灶取材。子宮錐切術適用于子宮頸細胞學檢查多次陽性而子宮頸活檢陰性者，或子宮頸活檢為CINⅡ和CIN Ⅲ需確診者，或可疑微小浸潤癌需了解病灶的浸潤深度和寬度等情況。確診后根據(jù)具體情況選擇胸部X線、靜脈腎盂造影、膀胱鏡檢查、直腸鏡檢查、B超、磁共振（MRI）、CT、PET-CT等，其中肺部CT可為平掃，其余部位CT、MRI均需增強檢查。MRI主要用于評估局部病灶，全身PET-CT或胸、腹、盆腔CT檢查以評估轉(zhuǎn)移情況。

3.2 鑒別診斷 需與子宮頸良性病變、子宮頸良性腫瘤、子宮頸惡性腫瘤如原發(fā)性黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤等鑒別。

4 臨床分期

參考FIGO2009年宮頸癌分期。

Ⅰ期：癌灶局限在宮頸(擴散至宮體被忽略)。

ⅠA期：顯微鏡下浸潤癌(所有肉眼可見癌灶,即使只有表淺，浸潤均為I期)，局限浸潤,深度≤5 mm、寬度≤7 mm。

ⅠA1：間質(zhì)浸潤深度≤3 mm,寬度≤7 mm。

ⅠA2：間質(zhì)浸潤深度＞3 mm、＜5 mm，寬度≤7 mm。

ⅠB期：臨床可見癌灶局限于宮頸,或鏡下病灶范圍超出IA期。

ⅠB1：臨床可見癌灶最大徑線≤4 cm。

ⅠB2：臨床可見癌灶最大徑線＞4 cm。

Ⅱ期：癌灶已超出宮頸,但未達骨盆壁或未達陰道下 1/3。

ⅡA期：癌累及陰道上2/3,無明顯宮旁浸潤。

ⅡA1：臨床可見癌灶徑線≤4 cm。

ⅡA2：臨床可見癌灶徑線＞4 cm。

ⅡB期：有明顯宮旁浸潤但未達盆壁。

Ⅲ期：癌已擴散到盆壁,在進行直腸指診時,在腫瘤和盆壁之間無間隙。癌累及陰道下1/3。包括所有腎盂積水或腎無功能的病例,除非有明確的其他致病原因。

ⅢA期：累及陰道下1/3,但未擴散到盆壁。

ⅢB期：擴散到盆壁,或有腎盂積水或腎無功能。

Ⅳ期：癌擴散超出真骨盆,或臨床浸潤膀胱和(或)直腸黏膜。

ⅣA期：癌擴散至鄰近盆腔器官。

ⅣB期：癌擴散至遠處。

分期的評估程序僅限于陰道鏡檢查、活檢、宮頸錐切術、膀胱鏡和直腸乙狀結(jié)腸鏡檢查。影像學和手術分期不納入評估。CT、MRI、聯(lián)合PET-CT和手術分期常常用于指導治療方案設計。

5 治療

診治建議適用于鱗狀細胞癌、腺癌和腺鱗癌,其他病理類型的宮頸癌不在討論范圍。

5.1 各期宮頸癌的初始治療方法

5.1.1 IA1期無淋巴脈管間隙浸潤 建議先錐切,有適應證者加宮頸搔刮術(ECC)。錐切切緣至少3 mm陰性。保留生育功能者如切緣陰性,術后可隨訪觀察；如切緣陽性,可行再次錐切或?qū)m頸切除術。 不保留生育功能者，如錐切切緣陰性，并有手術禁忌證，可觀察隨訪；無手術禁忌證者，行筋膜外子宮切除術；切緣陽性者(包括HSIL或癌)最好再次錐切以評估浸潤深度排除ⅠA2、ⅠB1期。不再錐切直接手術者,切緣為HSIL,行筋膜外全子宮切除,切緣為癌者行次廣泛性子宮切除術+盆腔淋巴結(jié)切除術,可考慮行前哨淋巴結(jié)顯影。

5.1.2 IA1期伴淋巴脈管間隙浸潤和IA2期 保留生育功能者可選擇：①錐切+盆腔淋巴結(jié)切除±主動脈旁淋巴結(jié)取樣，可考慮行前哨淋巴結(jié)顯影，錐切切緣陰性者術后隨訪觀察；錐切切緣陽性者,再次錐切或行宮頸切除術；②直接行廣泛性宮頸切除術+盆腔淋巴結(jié)切除±主動脈旁淋巴結(jié)取樣，可考慮行前哨淋巴結(jié)顯影，完成生育后對于持續(xù)性HPV陽性或細胞學異常或有手術意愿的患者可行子宮切除術，＜45歲的鱗癌患者可保留卵巢。不保留生育功能者可選擇：①次廣泛或廣泛性子宮切除術+盆腔淋巴結(jié)切除術±主動脈旁淋巴結(jié)取樣，可考慮行前哨淋巴結(jié)顯影，＜45歲的鱗癌患者可保留卵巢；②盆腔外照射+近距離放療。

5.1.3 IB1和IIA1期 保留生育功能限于IB1期鱗癌患者,推薦行廣泛性宮頸切除術+盆腔淋巴結(jié)切除±主動脈旁淋巴結(jié)取樣。可考慮行前哨淋巴結(jié)顯影。原則上推薦選擇腫瘤直徑≤2 cm者,可選擇行經(jīng)陰道廣泛性宮頸切除術。腫瘤直徑2～4 cm者,應行經(jīng)腹或腹腔鏡、機器人輔助腹腔鏡的廣泛性宮頸切除術。不保留生育功能者可選擇：①廣泛性子宮切除術+盆腔淋巴結(jié)切除±主動脈旁淋巴結(jié)取樣。可考慮行前哨淋巴結(jié)顯影，＜45歲的鱗癌患者可保留卵巢；②盆腔外照射+陰道近距離放療(A點總劑量 80～85 Gy)±含順鉑同期化療。

5.1.4 IB2和IIA2期 可選擇：①根治性盆腔外照射+順鉑同期化療+陰道近距離放療,A點劑量≥85 Gy(證據(jù)等級1)；②廣泛性子宮切除術+盆腔淋巴結(jié)切除±主動脈旁淋巴結(jié)取樣；③盆腔外照射+順鉑同期化療+近距離放療, A 點劑量 75～80 Gy，放療后行輔助性子宮切除術。以上3種推薦中,首選同期放化療。ⅠB2期及以上宮頸癌選擇先行影像學評估者,如發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)建議按治療流程進行,不再推薦細針穿刺活檢。對于盆腔及主動脈旁淋巴結(jié)均陽性者,建議直接延伸野外照射加含順鉑同步化療加近距離放療,不再推薦行淋巴結(jié)切除。

5.1.5 IIB～IVA ⅡB～ⅣA及部分ⅠB2和ⅡA2期可選擇手術分期,也可先進行CT、MRI、PET 等影像學評估。ⅡB期及以上的晚期病例通常不采用手術治療。在美國大多數(shù)晚期患者采用放化療。在有些國家,部分ⅡB期病例可能首選廣泛性子宮切除術或新輔助化療后行廣泛性子宮切除術。

5.2 放療 放療適用于部分ⅠB2和ⅡA2期和ⅡB～ⅣA期患者；全身情況不適宜手術的早期患者；子宮頸大塊病灶的術前放療，手術治療后病理檢查發(fā)現(xiàn)有高危因素的輔助治療。

5.3 化療 主要用于晚期或復發(fā)轉(zhuǎn)移患者和同期放化療。推薦同步放化療藥物為：順鉑或順鉑+氟尿嘧啶(5-FU)。

5.4 術后輔助治療 取決于手術發(fā)現(xiàn)及分期。子宮切除術后病理學檢查發(fā)現(xiàn)高危或中危因素時需補充術后輔助放療。宮頸癌中危因素：病灶較大、淋巴脈管間隙浸潤、侵犯宮頸間質(zhì)深層為中危因素。采用Sedlis 標準。高危因素：淋巴結(jié)陽性、宮旁陽性和切緣陽性，具備任何一個“高危因素”均推薦術后補充盆腔外照射+順鉑同期化療陰道近距離放療。陰道切緣陽性者，陰道近距離放療可以提高療效。

6 意外發(fā)現(xiàn)的宮頸癌

意外發(fā)現(xiàn)的宮頸癌是指單純筋膜外子宮切除術后意外發(fā)現(xiàn)的浸潤性宮頸癌。ⅠA1期無淋巴脈管間隙浸潤者,可隨訪觀察。ⅠA1期伴淋巴脈管間隙浸潤或ⅠA2、ⅠB1期或切緣陽性或有病灶殘留者，建議完善病史、體格檢查、血常規(guī)(含血小板)和肝腎功能檢測及影像學檢查。①切緣及影像學檢查均陰性者，建議行盆腔外照射+含順鉑同期化療±個體化近距離放療或行宮旁廣泛切除加陰道上段切除+盆腔淋巴結(jié)切除±主動脈旁淋巴結(jié)取樣。術后淋巴結(jié)陰性且無殘余病灶者可以觀察；術后淋巴、切緣或?qū)m旁陽性者建議盆腔外照射±含順鉑同期化療±陰道近距離放療。②存在殘留病灶、影像學檢查陽性、或?qū)m旁陽性和(或)切緣陽性或腫瘤特征符合Sedlis標準中危因素，淋巴結(jié)陰性者建議行同期放化療；淋巴結(jié)陽性者可考慮切除淋巴結(jié)后再行同期放化療。 陰道切緣陽性者,建議行個體化近距離放療。

7 妊娠合并宮頸癌

選擇延遲治療直至胎兒成熟還是立即接受治療是患者和醫(yī)生必須做出的困難選擇。推遲治療直至胎兒成熟的患者應該接受剖宮產(chǎn)，并可在剖宮產(chǎn)的同時行廣泛性子宮切除術和盆腔淋巴結(jié)切除術。經(jīng)陰道廣泛性宮頸切除術已在部分早期宮頸癌患者中成功實施。對選擇放療的患者,傳統(tǒng)的放療±化療需要做適當調(diào)整。

8 隨訪

建議治療后 2 年內(nèi)每 3～6個月隨訪1次,3～5年每6～12個月1次,5年后每年1次。高危患者應縮短隨訪間隔(如第1～2年每3個月1次),低危患者可以延長(如6個月1次)。至少每年進行1次宮頸(保留生育功能)或陰道細胞學檢查。隨訪時需進行仔細的臨床評估,教育患者了解復發(fā)的早期癥狀,如陰道排液,體重減輕,厭食,盆腔、髂關節(jié)、背部或腿部疼痛等。鼓勵患者戒煙或減少吸煙。

9 預防

應普及規(guī)范宮頸癌篩查，早期發(fā)現(xiàn)CIN，及時阻斷；廣泛開展預防宮頸癌相關知識的宣教，提高接受宮頸癌篩查及預防性傳播疾病的自覺性；推廣接種HPV疫苗。