慢性腎臟病4～5期患者血清25羥維生素D水平與左心室肥厚相關(guān)性的研究

王麗華,任 偉，汪 鵬,姜 俊,倪力軍,黃 婷

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)已經(jīng)成為21世紀(jì)威脅人類的主要公共健康問題之一，而心血管疾病是慢性腎臟病最常見的并發(fā)癥及首要的死亡原因。血清25(OH)D是反映機(jī)體維生素D水平的指標(biāo)，有調(diào)查[1]顯示，隨著CKD的逐漸進(jìn)展，25(OH)D的缺乏逐漸增加，其缺乏可使罹患高血壓、心血管疾病等的危險(xiǎn)性增加。既往研究[2]顯示25(OH)D缺乏與左心室肥厚、心功能和心力衰竭患者死亡率和預(yù)后有密切相關(guān)，但研究對(duì)象主要是血液透析或老年患者[3]。而CKD4～5期這部分患者的相關(guān)研究較少，無研究探討血清25(OH)D水平對(duì)左心室肥厚的預(yù)測(cè)價(jià)值。該研究進(jìn)一步探討CKD4-5期患者維生素D缺乏與左心室肥厚的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1病例資料回顧性分析2016年5月～2017年8月在安徽省立醫(yī)院腎內(nèi)科治療的CKD4～5期患者223例，排除已行腎替代治療及基礎(chǔ)有肥厚性心肌病、擴(kuò)張性心肌病或心肌淀粉樣病變患者，排除已經(jīng)口服活性維生素D的CKD患者。

1.2研究方法和觀察指標(biāo)

1.2.1研究方法 所研究的患者為首次來我科住院的患者，入院后記錄患者的性別、年齡、體質(zhì)量、身高、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、基礎(chǔ)腎臟疾病。次日晨起抽取血清檢測(cè)25(OH)D水平，并完善其他相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)，同時(shí)行心臟超聲檢查。采用羅氏C6000電化學(xué)發(fā)光儀，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清25(OH)D水平；采用貝克曼LH750，五分類血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血紅蛋白(hemoglobin, Hb)、平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume，MCV)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白量(mean red blood cell hemoglobin，MCH)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(mean erythrocyte hemoglobin concentration，MCHC)；采用貝克曼AU5800生化分析儀，流水檢測(cè)血鈣(calcium，Ca)、血磷(phosphorus，P)、血鎂(magnesium，Mg)、肌酐(creatinine，Cr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血清白蛋白(albumin，ALB)、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL)；采用西門子IMMULITE 2000化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)；采用荷蘭飛利浦 IE33彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1成人探頭，頻率1～5 MHZ，患者采取左側(cè)臥位，測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension，LVIDd)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)、室間隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.2.2診斷標(biāo)準(zhǔn)和計(jì)算公式 按照美國(guó)與歐洲超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)推薦，以左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)男性≥125 g/m2、女性≥110 g/m2為診斷LVH的標(biāo)準(zhǔn)。計(jì)算左心室質(zhì)量(left ventricular mass，LVM)與LVMI：LVM(g)=0.8×1.04×[(IVSTd+LVIDd+IVPWTd)3-LVIDd3]+0.6；LVMI(g/m2)=LVM(g)/體表面積(body surface area，BSA)(m2)。計(jì)算BSA采用DuBois公式：BSA(m2)=0.202 47×身高(m)0.725×體質(zhì)量(kg)0.425。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織建議將血清25(OH)D水平≤20 μg/L作為維生素D缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)。BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2。

CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)：指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常，伴或不伴估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)降低，表現(xiàn)為下列之一：腎臟病理異常；腎損害指標(biāo)(包括血或尿成分)異常或影像學(xué)檢查異常；eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)超過3個(gè)月，有/無腎損害。

根據(jù)美國(guó)腎臟病基金會(huì)的KDOQI指南將CKD分為5期：1期：腎功能正常，90 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR；2期：腎功能輕度下降，60≤GFR<90 ml/(min·1.73 m2)；3期：腎功能中度下降，30≤eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)；4期：腎功能重度下降，15≤eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)；5期：腎衰竭，eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)或透析。eGFR采用CKD-EPI公式：eGFR=a×[血清肌酐(mg/dl)/b]c×(0.993)年齡(歲)。其中女性：a=144，b=0.7；男性：a=141，b=0.9；因本文研究的為CKD4～5期患者，故c=-1.209。

2 結(jié)果

2.1一般資料分析223例患者中，男149例，女74例，年齡18～85(53.88±18.12)歲，eGFR 1～29(8.39±5.70)ml/(min·1.73 m2)，CKD 4期71例，CKD 5期 152例。其中慢性腎小球腎炎98例，糖尿病腎病52例，高血壓性腎損害43例，其他30例(包括慢性梗阻性腎病8例，成人型多囊腎8例，ANCA相關(guān)性血管炎腎損害5例，多發(fā)性骨髓瘤腎損害2例，高尿酸性腎病2例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎1例，乙型肝炎病毒相關(guān)性腎病1例，原發(fā)性干燥綜合征腎損害1例，移植物抗宿主病腎損害1例，蛇咬傷后致慢腎衰1例)。

表1 223例患者的一般臨床資料

223例患者LVMI均值為50.50～333.0(132.23±36.65)g/m2，男149例，LVMI 71～333(135.19±39.46)g/m2；女74例，LVMI 50～221(126.27±29.55)g/m2。LVH組130例(58.3%)，其LVMI 110～333(153.39±32.72)g/m2，男79例，女51例，有高血壓病史的99例(76.2%)，無高血壓病史31例(23.8%)，血清25(OH)D水平2.3～32.02(8.62±5.98)μg/L，血清25(OH)D缺乏的124例，血清25(OH)D正常的6例。非LVH組93例(41.7%)，其LVMI 50～125(102.65±14.92)g/m2, 男70例，女23例，有高血壓病史66例(71%)，無高血壓病史27例(29%)，血清25(OH)D水平2.49～48.37(12.83±8.33)μg/L，血清25(OH)D缺乏的79例，血清25(OH)D正常的14例。

LVH組的血清25(OH)D水平明顯低于非LVH組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.163,P<0.001)；LVH組的女性構(gòu)成比例明顯高于非LVH組間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ2=5.141,P=0.034)；LVH組與非LVH組的高血壓病史患者的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ2=0.758，P=0.474)；同時(shí)LVH組的eGRF、HB、MCHC、Ca、TG、LVEF明顯低于非LVH組，而P、Mg、iPTH、HDL、BMI明顯高于非LVH組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2LVMI的Spearman直線相關(guān)分析血清25(OH)D水平與LVMI呈負(fù)相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)ρ=-0.260，P<0.001(表2)。并且HB、MCHC、Ca、P、LVEF、BMI均與LVMI呈負(fù)相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)ρ分別為-0.146、-0.138、-0.137、-0.198、-0.443、-0.168,P<0.05)，見表2；BUN、iPTH 、HDL與其呈正相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)ρ分別為0.157、0.170、0.154,P<0.05)。見表2。

表2 左心室質(zhì)量指數(shù)的Spearman直線相關(guān)分析

2.3LVH的多因素Logistic回歸分析LVH的相關(guān)因素分析顯示：病因、性別、eGFR、HB、MCHC、Ca、P、BUN、iPTH、25(OH)D、HDL、EF、BMI是LVH的相關(guān)因素，將這些相關(guān)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示血清25(OH)D (OR=0.933, 95%CI:0.885～0.983,P=0.010)、LVEF(OR=0.892,95%CI:0.843～0.944,P<0.001)、BMI(OR=1.143,95%CI:1.033～1.246,P=0.010)為L(zhǎng)VH的影響因素。但不同病因、性別之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 LVH的多因素Logistic回歸分析

2.4血清25(OH)D水平對(duì)左心室肥厚的ROC曲線血清25(OH)D水平對(duì)LVH的ROC曲線下面積為0.672(95%CI:0.602～0.743，P<0.001)，見圖1。25(OH)D水平為9.1 μg/L時(shí)診斷LVH的敏感度和特異度最高(敏感度63.4%，特異度61.5%)。

圖1 血清25(OH)D水平對(duì)左心室肥厚的ROC曲線

3 討論

隨著醫(yī)療技術(shù)提高以及醫(yī)保政策的調(diào)整，CKD患者的平均壽命明顯延長(zhǎng)，生活質(zhì)量明顯提高，但伴隨生存期的延長(zhǎng)，CKD患者的慢性并發(fā)癥也逐漸增多。其中心血管事件是CKD患者死亡的首要危險(xiǎn)因素，也是維持性血液透析患者首要的死亡原因[4]，LVH、充血性心力衰竭和心臟瓣膜病變等已成為CKD患者中最主要的心血管并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，候凡凡 等[5]在調(diào)查我國(guó)五省市、自治區(qū)慢性腎臟病患者心血管疾病危險(xiǎn)因素中發(fā)現(xiàn)心血管疾病的病死率占CKD病死率的40%～50%，而LVH在CKD患者中所占比例達(dá)58.5%以上。

維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)屬于核受體超家族成員，其復(fù)合物與細(xì)胞核的維生素D反應(yīng)元件相結(jié)合，激活或抑制含有維生素D反應(yīng)元件的基因發(fā)揮其生物學(xué)作用，研究[6]顯示VDR在人體的心肌和免疫系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，有廣泛的生理學(xué)作用，如對(duì)心肌細(xì)胞的收縮、增殖、肥厚、分化等均有影響。VDR中的一個(gè)VDR基因遺傳變異(BSMI)與透析人口生存相關(guān)，B等位基因BSMI多態(tài)性可作為改變維生素D水平的終末期腎衰竭患者信號(hào)的新標(biāo)志，這種改變的BB基因型導(dǎo)致左心室質(zhì)量的增加[7]。低維生素D水平和高FGF23水平與患者心血管死亡率有明顯相關(guān)性[8]，在老年高血壓患者動(dòng)脈僵硬度和左室肥厚中起著重要的作用。

本研究顯示在非LVH組血清25(OH)D水平明顯高于LVH組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，維生素D缺乏組LVH比例明顯高于維生素D正常組，LVMI與血清25(OH)D相關(guān)分析也提示兩者間存在負(fù)相關(guān)性；多因素回歸分析結(jié)顯示血清25(OH)D水平缺乏是LVH的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步研究顯示血清25(OH)D水平在9.1 μg/L診斷LVH的敏感度、特異度最佳。既往也有多位專家研究顯示維生素D的缺乏可導(dǎo)致心血管等多方面的并發(fā)癥，而維持機(jī)體維生素D在正常水平具有良好的保護(hù)心室肌的效應(yīng)。Rodriguez et al[9]在急性冠狀動(dòng)脈綜合征和正常健康成人的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，患病組血清25(OH)D水平明顯低于健康對(duì)照組。Dogan et al[10]研究顯示低維生素D水平是冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞(CTO)患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。更有實(shí)驗(yàn)研究[11]證實(shí)心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞均會(huì)受維生素D代謝產(chǎn)物的影響，RAAS系統(tǒng)的激活、LVH的發(fā)生以及血管功能的障礙等均與低血清25(OH)D水平有密切關(guān)系。Porto et al[12]最新研究顯示維生素D缺乏與左心室肥厚以及左心室功能下降明顯相關(guān)，50%的老年人心力衰竭與維生素D缺乏有關(guān)，其與性別和肥胖定性為心力衰竭和心律失常的危險(xiǎn)因素，與嚴(yán)重的左心室功能障礙有關(guān)，并可作為心源性猝死的一個(gè)獨(dú)立的標(biāo)記。

本研究顯示BMI為L(zhǎng)VH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，BMI值在LVH組明顯高于非LVH組，目前許多疾病的主要致病因素為肥胖，在心血管疾病尤甚。高血壓伴有肥胖患者的LVH的發(fā)生和發(fā)展可能因?yàn)轶w內(nèi)血清脂聯(lián)素水平的降低而加速，而肥胖患者因?yàn)槎喟橛薪桓猩窠?jīng)興奮性增加、血容量增加、胰島素抵抗等因素，而導(dǎo)致LVH[13]。貧血在CKD患者中普遍存在，本研究中HB兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，直線相關(guān)分析也提示HB與LVMI呈負(fù)相關(guān)性。當(dāng)HB減少時(shí)，心臟輸出量持續(xù)升高，心臟負(fù)荷增加，長(zhǎng)期的血流動(dòng)力學(xué)的變化導(dǎo)致LVH。

本次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示女性在LVH組較非LVH組更常見，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往侯凡凡 等[5]的研究也發(fā)現(xiàn)女性患者的LVH更為常見，女性是CKD合并LVH的主要危險(xiǎn)因素，考慮可能與絕經(jīng)期或絕經(jīng)后或CKD患者女性體內(nèi)激素水平變化有關(guān)。而在絕經(jīng)期前，女性是左心室肥厚的保護(hù)性因素。Pedram et al[14]研究也顯示左心室肥厚的患病率存在性別差異，考慮也可能與性激素作用等因素影響有關(guān)。但Amoako et al[15]在對(duì)加納慢性腎臟病左心室肥厚的研究中發(fā)現(xiàn)，LVH的患病率男性左心室肥厚的幾率更大，考慮可能與性別差異的身體大小有關(guān)，因?yàn)長(zhǎng)VM是BMI的函數(shù)，而BMI與LVH顯著相關(guān)。而Dubin et al[16]的最新研究顯示性別與LVMI無明顯相關(guān)性，根據(jù)美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)指南將LVMI分成四個(gè)分位點(diǎn)，研究結(jié)果顯示男性患者在LVMI>49 g/m2.7時(shí)明顯增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，在49≤LVMI≤56 g/m2.7時(shí)，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，但在LVMI>56 g/m2.7時(shí)與死亡風(fēng)險(xiǎn)無明顯相關(guān)。而女性患者只有在LVMI>59 g/m2.7時(shí)，心力衰竭與死亡的風(fēng)險(xiǎn)都顯著增高。目前性別與左心室肥厚的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制尚不明確，仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，通過本次回顧性調(diào)查研究顯示，血清25(OH)D缺乏及LVH在CKD4～5期患者中普遍存在，血清25(OH)D的缺乏與LVH的危險(xiǎn)性增加有關(guān)，與LVMI呈顯著負(fù)相關(guān)性。然而，本研究尚存在以下幾點(diǎn)局限性：首先，本研究只是一個(gè)單中心的橫斷面觀察研究，無法在CKD4～5期患者中得出血清25(OH)D水平與左心室肥厚之間的因果結(jié)論。其次，結(jié)論不能完全排除混雜因素的影響，且未分析血清25(OH)D水平的動(dòng)態(tài)變化和左心室肥厚之間的關(guān)系。第三，研究結(jié)果是否適合其他群體尚不確定。因此，研究結(jié)果仍需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。