基礎促甲狀腺素對體外受精助孕結局的影響

婁 華，馬 倩，付喜玲，王寶金

亞臨床甲狀腺功能減退( subclinical hypothyroidism，SCH)是以血液中游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)正常而TSH水平升高為特征的內分泌代謝性疾病。甲狀腺作用廣泛，SCH 狀態可致月經紊亂、不孕或流產等。 2017年美國甲狀腺協會發布《2017年妊娠及產后甲狀腺疾病診治指南》指出妊娠早期SCH的診斷，不再以TSH 2.5 mIU/L而是推薦TSH 4.0 mIU/L為切點值[1]。然而，IVF-ET前TSH應該控制的水平，國內外尚無統一標準。該研究探討TSH水平對IVF-ET妊娠結局的影響，為IVF-ET助孕前需臨床干預的TSH水平提供依據。

1 材料與方法

1.1病例資料對3 039例2011年8月～2015年12月于鄭州大學第三附屬醫院生殖中心首次接受IVF-ET助孕女性的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：① 卵巢儲備功能正常；② 無甲狀腺疾病史；③ 采用促性腺激素釋放激素長方案降調節；④ 夫妻雙方染色體正常；⑤ 新鮮胚胎移植周期。排除標準：① 肝腎功能不全、心功能不全及嚴重肥胖患者；② 多囊卵巢綜合征、子宮內膜異位癥、子宮畸形；③ 接受供卵助孕。

1.2方法

1.2.1臨床助孕過程 采用我中心“黃體中期長方案”控制性促排卵[2]，行“超聲引導下經陰道取卵術”，選取優質胚胎移植后予黃體支持，移植后2周查血β-hCG，hCG陽性者移植4周后陰道超聲見宮內孕囊為臨床妊娠。

1.2.2檢測指標 ① 獲卵數；② 移植胚胎數；③ 種植率(%)=孕囊數/移植胚胎數×100%；④ 總周期數；⑤ 臨床妊娠率(%)=臨床妊娠周期數/移植周期數×100%；⑥ 優胚率(%)=優質胚胎數/可移植胚胎×100%；⑦ 流產率(%)=流產周期數/臨床妊娠周期數×100%；⑧ 活產率(%)=有活產嬰兒出生的分娩次數/移植周期數×100%；⑨ 促性腺激素(Gn,果納芬，瑞士默克雪蘭諾公司，112.5～300 IU)用量；⑩ Gn天數。

2 結果

2.1一般資料的比較3 039例IVF患者，低齡、高齡組對照組與研究組間年齡、不孕年限、基礎FSH等基本資料差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1、2。

表1 低齡組IVF/ICSI-ET患者一般資料比較

表2 高齡組IVF/ICSI-ET患者一般資料比較

2.2患者的臨床資料比較低齡對照組種植率低于研究組，高齡對照組種植率高于研究組(P<0.05)，高齡和低齡對照、研究兩組間優胚率、臨床妊娠率、流產率及活胎率差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3、4。

表3 低齡組IVF-ET患者臨床資料比較

表4 高齡組IVF/ICSI-ET患者臨床資料比較

2.3TSH水平實驗室及臨床相關指標的相關性分析基礎TSH水平與PRL呈正相關性(P<0.05)，與臨床妊娠率、流產率均無明顯相關性(P>0.05)，見表5。

3 討論

甲狀腺功能減退又稱“甲減”，為育齡期婦女的常見疾病之一，包括甲減、亞臨床甲減、低甲狀腺素血癥和甲狀腺自身抗體陽性等[3]。妊娠期SCH婦女發展為臨床甲減的危險率為2%～5%，且其發生率與TSH水平成正比[4]。

年齡是影響臨床妊娠的一個關鍵性因素。30歲以后IVF-ET成功率逐漸下降，35歲以后更顯著，年齡超過40歲是卵巢低反應公認的高危因素。因此，為排除年齡的干擾，本研究將患者分為低齡和高齡兩組，結果顯示同一年齡組內，移植胚胎數、臨床妊娠率，流產率，種植率無差異，但不論TSH≤2.5 mIU/L還是2.5

SCH影響垂體-甲狀腺軸的負反饋調節，導致促甲狀腺激素釋放激素(TRH)水平升高，進而促進泌乳素(PRL)的分泌。此外，甲減會影響多巴胺代謝，降低多巴胺分泌，增加PRL的分泌[6]。因而，甲減常合并高泌乳素血癥，易致排卵障礙、黃體功能不足、月經稀發、閉經。本研究證實了基礎TSH水平與PRL呈正相關性，可見SCH 可由高水平的TSH引發PRL分泌增多，進而影響女性生殖內分泌軸，進而影響輔助生殖妊娠結局。

表5 TSH與實驗室及臨床相關指標的相關分析

甲狀腺激素能促進FSH誘導顆粒細胞表面的LH、人絨毛膜促性腺激素(hCG)受體的生成，并影響孕激素的分泌，因此SCH可能減少顆粒細胞對FSH的反應性，降低卵泡質量，增加不良妊娠結局如流產、早產等的風險[7]。大部分學者認為界定亞臨床甲減的TSH正常上限值為2.5 mIU/L，因此妊娠早期階段當TSH高于2.5 mIU/L時需要治療。研究[8]顯示IVF患者，TSH高于2.5 mIU/L 組發生早產和低出生體重兒的概率明顯大于TSH低于2.5 mIU/L組。Fumarola et al[9]的一項回顧性研究顯示TSH水平高于2.5 mIU/L的臨床妊娠率顯著低于TSH水平正常者，而獲卵數、胚胎數及卵巢低反應差異均無統計學意義。李真 等[10]研究表明TSH水平控制在2.5 mIU/L以下時，胚胎種植率、臨床妊娠率均明顯提高，且妊娠早期流產率顯著降低。但是也有很多學者認為低于4.0 mIU/L范圍內，TSH水平對于IVF/ICSI-ET的妊娠結局無明顯影響。劉蓉 等[11]研究顯示IVF/ICSI-ET前TSH≥2.5 mIU/L但是<4.2 mIU/L時不增加早期自然流產率，也不影響新生兒出生體重。張艷馨 等[12]發現，TSH在0.3～4.2 mIU/L區間時，TSH水平對于IVF/ICSI-ET的妊娠結局無明顯影響。2017年的美國甲狀腺協會(ATA)指南推薦妊娠早期TSH為4.0 mIU/L是診斷甲減的切點值。本研究將年齡分層后結果顯示TSH≤2.5 mIU/L時優胚率在低齡組低于而在高齡組高于TSH 2.5～4.0 mIU/L時，高齡組和低齡組優胚率、臨床妊娠率、流產率及活胎率差異均無統計學意義；基礎TSH水平與臨床妊娠率、流產率均無明顯相關性，提示當基礎甲功三項在正常范圍內時TSH水平不影響IVF-ET結局，將TSH 4.0 mIU/L作為IVF-ET前TSH應該控制的切點值是合理的。

綜上，是否需要對TSH 2.5～4.0 mIU/L的患者行IVF助孕前進行預治療，仍需進一步的研究和探討。本研究僅是初步的回顧性分析，存在一定局限性，如沒有分析抗甲狀腺過氧化物酶抗體對IVF-ET結局的影響，沒有對新生兒的遠期結局進行隨訪，尚需要進行大樣本的前瞻性研究來驗證。