二次電切在非肌層浸潤性膀胱腫瘤治療中的意義及相關危險因素分析

陳 偉，楊 誠，梁朝朝

膀胱腫瘤是泌尿系統最常見的腫瘤之一，根據其浸潤深度分為非肌層浸潤性膀胱腫瘤(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)和肌層浸潤性膀胱腫瘤(muscle invasive bladder cancer，MIBC)[1]。對于NMIBC而言，其主要的治療方法為經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)聯合術后膀胱灌注化療。雖然該方法現已廣泛應用于膀胱腫瘤的臨床治療中，但是也存在著許多的問題。其中最主要的問題包括術后腫瘤易復發和進展，因此如何降低患者術后的復發率及進展率，是關注的重點。該研究前瞻性地分析95例NMIBC患者，分為TURBT組55例，Re-TURBT組40例。通過該研究來探討Re-TURBT的臨床意義及手術時機的選擇，同時探討腫瘤復發及進展的相關影響因素。

1 材料與方法

1.1病例資料選取2015年7月～2017年7月于安徽醫科大學第一附屬醫院行TURBT的膀胱腫瘤患者，根據術后病理結果及患者相關情況，按照如下標準篩選入組：① 年齡18～80歲,無性別限制；② 術后病理為膀胱非肌層浸潤性尿路上皮癌；不包含其他腫瘤成分(如：腺癌、鱗癌、肉瘤)；③ 所有患者由高年資醫師行規范TURBT術，術后常規予以膀胱灌注治療；④ 納入患者能夠理解實驗內容，簽署知情同意書并有能力定期回訪檢查。排除標準：① 有肌層浸潤及淋巴結或者遠處轉移者；② 腫瘤分級、分期無法準確評估者；③ 首次TURBT術因腫瘤位置、閉孔反射等原因未能完全切除肉眼腫瘤；④ 已知或懷疑膀胱穿孔；⑤ 臨床資料不完整病例；⑥ 合并其他嚴重疾病，患者預期生存<2年；⑦ 妊娠或哺乳期婦女；⑧ 不能理解合作實驗內容和簽署知情同意書；滿足以上條件的患者隨機分為兩組：TURBT組和Re-TURBT組。隨訪截止日期2017年11月1日。

1.1.1TURBT組 本組病例55例，其中男40例，女性15例，年齡28～80(64±11.04)歲，腫瘤直徑≥30 mm共18例，<30 mm共36例，住院時間4～28 d，平均住院時間(11.7±5.88)d，手術時間20～180(57.98±38.43)min。

1.1.2Re-TURBT組 本組病例40例，其中男35例，女5例，年齡47～80(65.85±9.36)歲，腫瘤≥30 mm共19例，<30 mm共21例，住院時間5～26(10.2±4.44)d，手術時間10～132(63.48±26.53)min。

1.2手術方法及術后灌注治療麻醉方式采用全身麻醉，體位取膀胱截石位。所有患者在電切鏡下直視入鏡，確認腫瘤的部位、直徑、數目。對于直徑<1 cm的腫瘤，應完整切除瘤體和部分膀胱壁組織，一起切除送病理檢查；若腫瘤體積較大，可分步驟切除，分別切除瘤體、瘤體下方黏膜及肌層、瘤體周圍 1 cm 的膀胱黏膜，將切除的組織分別裝袋標注后送病理檢查。術中應盡量避免對組織過分電灼燒而影響病理檢測。術后常規保留導尿管，并予以抗生素預防感染。Re-TURBT組患者手術方式基本同前：首先在膀胱鏡下全面仔細觀察膀胱各壁，特別是初次手術瘢痕及炎性水腫區域，徹底切除瘢痕、炎性水腫區或其他可疑新生物，深度至膀胱肌層組織，范圍達瘢痕或新生物外緣1 cm，并在其基底用活檢鉗或電切環取活檢。若二次電切病理結果提示腫瘤分期升高為肌層浸潤性膀胱癌，建議患者行根治性膀胱切除術。術后常規予以膀胱灌注治療，灌注的藥物包括：表柔比星、吡柔比星、吉西他濱等化療藥。灌注方案為術后第2周開始每周1次，共8次，之后每月1次共8次。

1.3相關事件定義

1.3.1復發 首次電切術后患者尿細胞學陽性和(或)尿路內任何部位出現新的尿路上皮腫瘤。

1.3.2進展 任何復發腫瘤TNM分期增加。

1.3.3終點事件 腫瘤復發、腫瘤進展或患者因膀胱腫瘤死亡。

1.3.4截尾數據 由于某些原因導致未能觀察到給定的終點事件，并不知道確切的生存時間。原因大致有：至研究結束時未發生終點時間；隨訪期間患者失訪、退出研究或者因其他疾病死亡。

1.4統計學處理采用SPSS 19.0軟件進行分析，組間二分類變量的差別采用χ2檢驗，組間計數資料采用t檢驗。采用Kaplan-meier法繪制生存曲線和計算生存時間、生存率，單因素分析采用Log-rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險模型。終點事件為腫瘤復發或者進展，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1基本臨床信息本研究共95例患者被納入研究，其中55例患者入組TURBT組，40例患者入組Re-TURBT組，比較兩組患者的年齡、性別、BMI、腫瘤大小、腫瘤數目、臨床分期，病理分級等基本信息差異無統計學意義(表1)。

表1 患者基本信息對比(n)

2.2TURBT和Re-TURBT兩種手術方式術后生存率相比較無復發生存率(recurrence-free survial rate,RFS)：隨訪時間內TURBT組共有22例出現了膀胱腫瘤復發，其中2例因腫瘤復發轉移死亡，7例行根治性全膀胱切除術，1例行放療，1例行化療，余下行TURBT。Re-TURBT組內有5例復發，2例行根治性膀胱切除術，余下患者行TURBT術，無死亡病例。兩組患者術后平均無復發生存時間分別為16.94個月vs21.86個月(P<0.05)。術后12個月RFS分別為：65.8%vs86.9%(P<0.05)。無進展生存率(progression-free survial rate,PFS)：隨訪時間內共有14例出現腫瘤進展，其中TURBT組12例，Re-TURBT組2例，兩組患者術后平均的無進展生存時間分別為：20.56個月vs23.73個月(P<0.05)。術后18個月PFS分別位73.7%vs86.3%(P<0.05)，差異具有統計學意義。

2.3膀胱腫瘤復發的影響因素分析單因素分析結果顯示：組別、腫瘤大小、臨床分期、病理分級均為膀胱腫瘤復發的相關影響因素，差異具有統計學意義(P<0.05)。年齡、性別、BMI、腫瘤數目等均不是腫瘤復發的影響因素，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。多因素分析結果顯示：組別、腫瘤大小和病理分級是膀胱腫瘤復發的獨立影響因素，且差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 膀胱腫瘤患者復發的單因素分析

2.4膀胱腫瘤進展的相關影響因素分析單因素分析結果顯示：組別、腫瘤大小、臨床分期和病理分級均為膀胱腫瘤進展的相關影響因素，差異具有統計學意義(P<0.05)。年齡、性別、BMI、腫瘤數目等均不是影響術后進展的影響因素，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。多因素分析結果顯示：組別、腫瘤大小和臨床分期是膀胱腫瘤進展的獨立影響因素，且差異具有統計學意義(P<0.05)，見表5。

2.5Re-TURBT手術時機對腫瘤復發及進展的影響將Re-TURBT組患者根據其兩次手術間隔時間的長短將患者分為兩組：間隔時間≤6周和>6周，比較兩組患者之間的平均無復發生存時間分別為24.00個月vs16.93個月(P<0.05)，差異具有統計學意義。兩組患者間無進展生存時間分別為24.00個月vs21.00個月(P>0.05)，差異無統計學意義。

3 討論

TURBT作為NMIBC的主要治療措施現已在廣泛應用，但是TURBT術后仍存在著高復發率、高進展率的特點，Sylvester et al[2]相關研究提示膀胱腫瘤患者TURBT術后一年的復發率為15%～61%，進展率在<1%～17%，術后五年復發率為31%～78%，進展率在<1%～45%。腫瘤的多次復發與進展會顯著增加患者的精神壓力以及經濟負擔。因此如何降低術后的復發與進展是關注的重點。

Takaoka et al[3]對73例膀胱腫瘤二次電切患者進行研究發現，相對于TURBT，Re-TURBT顯著降低了患者的復發率及進展率，其3年RFS與PFS分別達：81%、96%。Divrik et al[4]研究發現Re-TURBT組中39.8%的患者出現了腫瘤復發而TURBT組中71.4%的患者出現腫瘤復發。兩組的平均無復發生存時間分別為47個月和12個月，Re-TURBT組中6.5%的患者出現了腫瘤進展，TURBT組中23.5%的患者出現了腫瘤進展。但也有相關研究表明Re-TURBT并不降低患者的復發率及進展率，Angulo et al[5]研究顯示從遠期隨訪結果來看二次電切患者的相關風險仍然存在，與單次TURBT相比在腫瘤復發率、進展率以及疾病致死率方面并無明顯差異。本研究中兩組患者間的平均無復發生存時間分別為：16.94個月vs21.86個月，12月RFS分別為：65.8%vs86.9%(P<0.05)，兩組患者術后平均的無進展生存時間分別為：20.56個月vs23.73個月，術后18月PFS分別位73.7%vs6.3%(P<0.05)。此結果與前述的相關研究結果是相符合的。因此，可以認為Re-TURBT可以顯著改善NMIBC患者的RFS及PFS。

表3 膀胱腫瘤患者復發的多因素分析

表4 膀胱腫瘤進展的單因素分析

TURBT不僅是膀胱腫瘤的治療手段，也是一種診斷的方式。TURBT可以將肉眼所見腫瘤完整切除，同時還可以確定腫瘤的臨床分期和病理分級。但是由于手術切除的范圍及深度難以標準化，肉眼對于膀胱腫瘤的判斷存在著偏差，可能會導致腫瘤無法完全切除及臨床分期被低估等情況。相關研究[6-7]證實單純TURBT患者術后約有38%～76%的患者存在著腫瘤的殘留。Divrik et al[4]進行的研究中二次電切組有35/105(33.3%)的患者存在腫瘤殘留。其中有8位患者出現了腫瘤級別升高(pT2)。Kamiya et al[8]在近期的一項多中心回顧性研究共納入二次電切患者198例，在二次電切患者中發現有87例(44%)患者出現腫瘤殘留。其中有5例患者腫瘤分期從pT1升至pT2期，1例患者從pTa升至pT1，有12例患者腫瘤分級從G2上升到了G3。本研究中二次電切組有9例(22.5%)患者存在腫瘤殘留，2例(5%)出現腫瘤級別升高。

本研究中影響NMIBC患者腫瘤復發與進展的單因素分析結果表明：組別、腫瘤大小、臨床分期、病理分級均是膀胱腫瘤復發與進展的相關影響因素。多因素分析結果表明：組別、腫瘤大小和病理分級是膀胱腫瘤復發的獨立影響因素，而組別、腫瘤大小和臨床分期是影響腫瘤進展的獨立影響因素。

TURBT術常因為以下原因導致腫瘤殘留:① 術中膀胱腫瘤是否完全切除與術者的術中判斷緊密相關，因此對于低年資的或者手術經驗欠缺的泌尿外科醫師來說，術中未能將所有腫瘤發現并切除的可能性相對來說會上升；② TURBT作為一種常見的手術類型存在著膀胱穿孔的可能，因此可能會有醫師為了避免膀胱穿孔而導致腫瘤基底部的切除深度不夠；③ 腫瘤在切除過程中常常會伴隨著黏膜下小動脈不斷出血的情況，術中止血的不徹底會影響手術視野從而影響術者的判斷。實際上，許多所謂的早期復發是在切除過程中被遺漏的腫瘤[9]。因此，常規電切術后的二次電切可以早期發現殘存腫瘤并切除從而降低復發率及進展率。對于體積較大的腫瘤而言，其與膀胱黏膜及膀胱壁內部淋巴系統接觸的面積也就越大，從而更加容易產生腫瘤的周圍的微小轉移灶。

NMIBC包括Ta期和T1期腫瘤，其屬于異質性較大的疾病類型。雖然Ta和T1期腫瘤均未浸潤膀胱肌層，但是兩者之間的復發率、進展率方面均存在較明顯的差異。從組織學上分析主要是由于T1期腫瘤浸潤深度可達黏膜固有層，而固有層內含有豐富的血管及淋巴管從而導致T1期腫瘤更容易發生復發、進展及轉移。與此同時，大多數T1期膀胱腫瘤的病理分級都是高級別腫瘤，存在著浸潤肌層以及向膀胱外擴散的風險。相關的研究結果也進一步證實以上的結論，Kamiya et al[8]進行的研究中，將二次電切組中的患者根據期腫瘤分期分為兩組：其中一組臨床分期為pT1或者更高，另一組患者分期低于pT1。結果顯示腫瘤分期低的患者生存率明顯較高。Shim et al[10]對T1期高級別尿路上皮癌的二次電切患者的預后進行統計發現：分級較高的患者單次電切可能無法完全控制腫瘤，因此對于T1G3期腫瘤術后常規行二次電切是必要的。一般來說腫瘤數目越多，術后復發的可能性也就越大，國內外的臨床指南指出腫瘤的數目是腫瘤復發的主要危險因素之一[11-12]，相關的研究[13]也證實腫瘤多發的患者術后更容易出現復發的情況。而本研究中腫瘤單發與多發的患者術后復發率和進展率并無明顯差異，這一結果與其他的相關研究結論存在一定的差異，分析原因可能是本研究中納入病例數量較少，且隨訪時間不足所致，有待于后續的隨訪研究證實腫瘤數目與膀胱腫瘤復發與進展的關系。

表5 膀胱腫瘤進展的多因素分析

關于二次電切的手術時機，目前還存在一定的爭議，目前報道來看二次電切間隔時間最短的為術后即刻二次電切，最長的二次電切時間術后超過56 d。目前國內外指南推薦術后2～6周行二次電切[11-12]，本研究中Re-TURBT不同的手術時機對患者的預后產生了不同的影響，手術間隔時間≤6周患者術后平均無復發生存時間較>6周的患者明顯更長。Baltacet al[14]對242例Re-TURBT患者進行回顧性分析，根據兩次手術間隔時間長短分為兩組：≤6周和>6周，結果顯示：≤6周的患者在術后RFS及PFS方面均優于>6周的患者。分析原因可能是由于過長間隔時間影響了術后化療藥物的灌注，同時也為殘留腫瘤的生長提供了足夠的時間。

綜上所述， Re-TURBT作為一種可靠的手術方式可明顯降低患者術后的復發率及進展率，因此對于體積較大、分期較高、級別較高的患者建議常規行Re-TURBT。當然本研究還存在著一定的不足，比如納入研究的樣本量較小，使得統計學方法檢驗效能不足；隨訪時間較短，平均隨訪時間小于2年，膀胱腫瘤作為一類需長期觀察隨訪的疾病，本研究的隨訪時間對于疾病的評估可能是不夠充分的；本研究為單中心的研究可能存在著一定的偏倚，有待于下一步多中心、大樣本的研究進一步證實Re-TURBT在NMIBC中的意義。