細胞治療：左攻癌癥，右克慢病

孫愛民

“未來所有癌癥都能被Car-T療法治愈。”2019年11月初，有“細胞療法教父”之稱的美國癌癥免疫學家Carl June在北京說的這句話，給中國數百家做Car-T的公司、團隊打了一針強心劑。

細胞療法Car-T，過去幾年在治療實體腫瘤方面幾乎全軍覆沒，可全球目前還是有882項Car-T相關的臨床試驗正在開展。其中美國、中國最熱衷，美國有341項，中國有293項。

Car-T療法還有一個“難兄難弟”——同樣聲名遠播的干細胞治療。兩者都是將人體細胞進行改造后，重新輸回人體，以達到特殊的治療效果。

全球有13種干細胞治療藥物獲批上市，絕大多數都僅限于首次獲批的國家與地區。中國還未有干細胞藥品獲批上市。

盡管商業化前景看似暗淡，想要逆風而起的心絕不甘愿被低估，在研發者、資本的合力下，這對“兄弟”都走出了商業化的第一步。

國際咨詢公司Technavio發布的報告顯示，在2017年至2021年，全球細胞治療市場預計以23.27%的復合年增長率增長。未來，誰能走得更遠？

“活”的藥物，各有難題

盡管治療部分白血病、淋巴瘤效果卓著，但面對肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌等這些死亡率高發的實體腫瘤時，Car-T仍然束手無策。

Car-T療法，提取人體免疫T細胞進行改造，使其能識別腫瘤細胞表面的抗原后，輸回給病人，激活人體自身的免疫系統，來殺死癌細胞。這好比給T細胞裝上GPS導航系統，然后精準識別、擊殺癌細胞。

13歲的美國女孩Emily，是全球第一個被Car-T治愈的患者。2012年，年僅6歲的Emily，因急性淋巴性白血病命懸一線，于是她加入了一個Car-T的臨床試驗項目。

這款Car-T藥物，將Emily體內癌細胞清除干凈。病情好轉后，Emily每年拍一張照片慶祝自己的新生。2017年7月，美國食品和藥品監督管理局（FDA）腫瘤藥物專家咨詢委員會投票表決，以10：0壓倒式批準該藥上市。這是全球第一款獲批上市的Car-T藥物。

壞消息也不少。2016年，另一款Car-T臨床試驗中出現3例腦水腫引發患者死亡，當年7月份，這項臨床試驗被FDA叫停。

腦水腫是Car-T療法的副作用之一，是治療過程中釋放出的大量細胞因子導致的。在殺傷腫瘤細胞的同時，該療法對正常人體細胞帶來細胞因子風暴。這個副作用曾經讓不少早期的Car-T項目受阻。

即便如此，也無法阻止開發者的雄心。拓寬Car-T在實體瘤方面的應用，是進一步商業化的重心。實體腫瘤，如肺癌、肝癌等，是全球致死率最高的幾個癌癥，全球每年大約有60萬患者死于肝癌，死亡率居惡性腫瘤死亡率第二位，發病率在逐年升高。

攻克肝癌是許多公司的目標。一家名為優瑞科生物技術公司（下稱“優瑞科”）的美國公司，將抗體技術與Car-T細胞技術結合起來，利用特殊的技術平臺，制備出AFP-CAR-T細胞，可以識別肝癌細胞攜帶的甲胎蛋白。

這一研究成果已于2019年4月在美國啟動臨床試驗，并與西安交大第一附屬醫院開始在中國的臨床研究。“目前的十幾例患者安全，沒有細胞因子風暴與毒性反應。”優瑞科創始人、CEO劉誠接受《財經》記者采訪時說。全球50%-55%的肝癌患者在中國。

Car-T治療實體瘤，還有三大核心問題未得到解決：一是找到針對實體瘤的專性靶點，讓改造后的T細胞浸潤到腫瘤細胞;二是突破腫瘤細胞的免疫抑制微環境;三是讓T細胞避免疲態。“目前我們只是解決了第一個問題。”劉誠對《財經》記者說。

這幾年的挫折，讓研究者越發謹慎。在2017年美國批準Kymriah和Yescarta這兩款治療血液腫瘤的Car-T藥物后，再無新品上市，這兩款產品兩年賣出約4億美元。

這兩款藥的銷售表現與其獲得的美譽，有不小的差距。2019年上半年，Kymriah和Yescarta分別取得了0.28億和1.06億美元的銷售額。除了獲批適應癥狹窄、對應的患者數量有限外，高達30多萬、40多萬美元的價格也是銷售量有限的原因之一。

中國的Car-T研究盡管還顆粒無收，在同行好消息的振奮下，研發公司仍熱情地持續投入。藥監部門的數據顯示，目前國內共有16個Car-T項目拿到臨床批件。

為分擔風險、各自發揮研發與市場開拓的優勢，合資也是一個不錯的選擇。吉利德成為復星凱特的大股東之一，諾華與西比曼生物科技集團合作，巨諾與藥明康德合作創建藥明巨諾公司;擁有傳奇生物的金斯瑞，則與西安楊森共同開發Car-T。

能“看透”作用機理、易受控制，這是Car-T療法火起來的主要原因。而這，恰恰是干細胞治療眼下的最大瓶頸：干細胞治療看起來在一些疾病治療中有效果，但難以提供更多明確性的科學證據，且其分化能力也難受控制。

換句話說，Car-T療法是如何治療癌癥的，研究者看得一清二楚;可擁有萬能分化能力的干細胞，讓科學家難以猜透。

干細胞可以分化多種細胞的能力，讓人們看到了治療十幾種慢性疾病的希望。可這種強大的分化能力，也極易產生伴生的副作用，這也讓研究者慎而用之。

“研究顯示，胚胎干細胞可以治療腦部神經的退行性疾病，但研究者同時在大腦中找出了畸胎瘤。”博雅控股集團董事長許曉椿接受《財經》記者采訪時表示，干細胞技術必須在特殊情況下，用特殊方法，來治療特殊的疾病，“隨意用干細胞，可能會帶來醫學災難”。

在爭議中，干細胞療法逐漸向臨床應用靠近。2018年6月至今，國家藥監局藥審中心共受理了9款干細胞新藥申請，其中至少3款干細胞新藥臨床試驗獲得臨床默示許可。截至2019年6月，國內共有51個干細胞治療的備案項目，涉及急性心梗、小兒腦性癱瘓、卵巢早衰等20余種疾病。

相信隨著臨床應對水平的提升，那些惱人的副作用終將可以妥善處理。畢竟，從提出理論到進入臨床醫用，這對“難兄難弟”分別只用了30年與50年的時間。

手工組裝“波音747”

干細胞與Car-T，誰能走的更遠、最先實現大批商業化？

至少目前，二者還處于齊頭并進的階段：關注度更高的Car-T，由于涉及到癌癥，看起來更“火爆”;而干細胞療法涉及到的疾病種類更多，很多都是慢性疾病，雖然緊迫性不夠，可仍然廣受關注。

未來走得多遠，仍然取決于相關研究的進展，尤其是制備工藝的進步。

不同于使用了100多年的化學藥物， Car-T與干細胞療法使用的“武器”都是活體細胞，因而，產品的個體差異化不可避免。

“不同的原料細胞、不同的工藝，做出來的細胞是完全不一樣的。”曾經擔任過FDA細胞治療審評負責人的陳長汀告訴《財經》記者，如何保證工藝、產品質量的連續性，“這是未來商業化時，讓研發公司們最頭疼的地方”。

在傳統化學藥物的開發中，毒理、療效始終是焦點。對于細胞藥物，制造工藝才是瓶頸。許曉椿打了一個比方：如果將第一代藥物、小分子藥的分子大小比作筆尖，第二代藥物抗體藥物的大小就如乒乓球;同等比例下，作為第三代藥物，Car-T大小如一架波音747，“研發、生產的難度成倍加大，對T細胞進行改造的難度，跟手工組裝波音747差不多”。

對于大多投入研發細胞治療只有幾年、十幾年的公司來說，將組裝波音747的技術進行標準化、做到產品間無差異，更是難上加難。

手工制造“波音747”，這就是目前中國企業的狀態。許曉椿分析，手工制備細胞制品雖然成本低，但產品的差異性更大、不穩定，諸多開罐操作帶來的污染，也容易不符合GMP要求。即便有產品出來，也很難在美國上市。與國內大多數是手工制備相比，美國正集合上百家機構推動制造工藝的標準化。

細胞產品的特性，給臨床試驗與未來的技術推廣帶來的難度也高于傳統化學藥物。如在臨床試驗中，研究者需要弄清楚打進人體數百萬細胞中有多少是有效的。化藥到體內，可以看到整個代謝過程，但細胞打進人體后，難尋蹤跡。

這些困難，都擋不住研發企業的前仆后繼。2012年，韓國食品藥品安全部（MFDS）批準上市了全球第一個異體干細胞藥物——Cartistem，是用于治療膝骨關節炎，原料來自于嬰兒臍帶血，從臍帶血中分離出干細胞進行誘導培養，培養后注入關節腔內，干細胞會在關節腔內分化成關節軟骨，修復關節軟骨損傷、治療骨性關節炎。

Cartistem在2019年上半年售出670萬美元，這一收入，占擁有者Medipost公司前六個月總銷售額的34.4%。該公司官網顯示，另外兩款分別治療早產兒支氣管肺發育不良和阿爾茲海默病的干細胞藥物，也已啟動臨床試驗。

折戟在干細胞治療上的公司，也不在少數。畢竟，這是一個技術與療效決定生死的行業。

2015年4月17日，美國Athersys公司宣布一項干細胞療法的II期臨床試驗失敗。消息一發布，眾多投資者對Athersys的信心大減，公司股價隨之暴跌50%以上。

這項名為MultiStem的干細胞療法，用于治療急性中風。此前，該公司宣告治療腸炎的藥物臨床失敗;因此，MultiStem被視為公司翻身的機會。可II期臨床的失敗，不僅讓Athersys錯失了證明自己的機會，也波及到一家名為Chugai的日本公司。此前，Chugai與Athersys達成協議，以1000萬美元的預付款獲得試驗MultiStem在日本的所有權，雙方約定了近2億美元的相關里程碑獎金。

不過，盡管MultiStem曾給Athersys股價帶來毀滅性打擊，后者并未放棄開發。Athersys官網顯示，MultiStem目前主攻缺血性中風，正在日本、北美與歐洲進行臨床試驗。

全球追求技術升級的腳步從未停止。陳長汀告訴《財經》記者，法國、美國的研究團隊，正在做異體免疫細胞，即從其他健康人體中取免疫細胞，進行加工、擴增后，輸入患者體內;新一代基因測序技術與CRISPR/Cas9基因編輯技術，也將在細胞療法中得到應用。

盡管商業化前景未卜，劉誠仍致力于細胞治療攻克實體癌癥的嘗試。他將細胞治療比作智能手機，“改進空間無限大，你可以加載無數個應用程序”。拋開資本、上市、盈利不談，這正是科學與技術，對未知、人類健康無限可能的探索。