圍術期外源性褪黑素干預對老年患者術后譫妄和血清S100β的影響

王奕皓，荊 艷，李 巖，張楠楠，劉顯珍，楊洪光，艾登斌

(1.青島市市立醫院本部 麻醉手術科，青島市臨床麻醉研究中心，山東 青島 266011；2.青島大學附屬醫院 產科，山東 青島 266000；3.青島大學附屬醫院 麻醉科，山東 青島 266000)

術后譫妄(postoperative delirium, POD)是老年患者術后常見的并發癥，多在術后3天內發病，特征是急性發作的具有波動性的意識水平改變和明顯的注意力障礙，可明顯延長患者的住院時間和增加遠期死亡率[1-3]，在髖部骨折患者發生率較高[4-5]。近期研究發現，圍術期褪黑素濃度、分泌峰值與術后譫妄、睡眠覺醒周期紊亂有一定關系[6]。有研究表明血清S100β蛋白作為評估腦損傷程度和預后的指標具有較高的靈敏性和特異性[7]。關于圍術期口服褪黑素對老年患者術后譫妄和血清S100β的影響目前尚鮮有相關報道。本研究擬評價圍術期口服褪黑素對老年患者全麻術后譫妄和血清S100β表達的影響，為臨床提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已獲本院醫學倫理委員會批準，并與患者家屬簽署知情同意書。選擇2017年1-9月于山東省青島市市立醫院擇期全麻下行全髖置換術老年患者60例，年齡65～75歲，體重50～80 kg，ASA分級Ⅰ～Ⅱ級。排除標準：(1)術前長期失眠、精神分裂、抑郁癥或認知功能障礙者；(2)近期接觸酒精、精神類或麻醉藥物史；(3)既往患有腦血管疾病或肝腎功能異常；(4)術前電解質酸堿平衡紊亂。采用隨機數字表法，將患者隨機分為對照組(C組)和褪黑素組(M組)，每組30例。兩組患者性別構成、年齡、體重等均無明顯差別(P>0.05)。見表1。

1.2 方 法

M組分別于麻醉前3天晚、術前90 min及術后1天晚服用褪黑素6 mg(美國希夫保健品公司，國食健字J20100020)，C組給予安慰劑。由同一位對分組不知情的麻醉護士管理分發藥物。所有患者入室后開放靜脈通路，監測無創血壓、心電圖和血氧飽和度，局麻下行左橈動脈穿刺置管，監測有創動脈壓。麻醉誘導：靜脈注射舒芬太尼0.25 μg/kg、丙泊酚1.5 mg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg。BIS<55后行氣管插管，連接麻醉機行機械通氣。麻醉維持采用靶控輸注瑞芬太尼(效應室濃度為6 ng/mL)和丙泊酚(效應室濃度為2 μg/mL連續監測有創動脈壓、心電圖、血氧飽和度、呼氣末CO2分壓及BIS值。術中監測鼻咽溫度，維持鼻咽溫度在35.5～37.5 ℃，維持BIS值40～60，手術結束時停止所有藥物。術中BP下降大于誘導前30%時，靜脈注射麻黃堿10 mg，HR<50次/min時，靜脈注射阿托品0.3 mg。兩組患者手術時間、麻醉時間、蘇醒時間等均無明顯差別(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般情況及手術時間、麻醉時間和蘇醒時間比較

1.3 觀察指標

由同一名對分組不知情的麻醉護士分別于麻醉前(T0)、術后6小時(T1)、術后24小時(T2)、術后48小時(T3)和術后72小時(T4)，超聲引導下采集右頸內靜脈血標本3 mL，離心(4000 r/min,10 min)分離出血清，置于-80 ℃冰箱保存待測。采用酶聯免疫吸附(ELISA)雙抗體夾心法檢測S100β蛋白含量。所測濃度均經過Hct校正，校正值=[術前Hct×實測值]/采樣時Hct。

由同一名對分組不知情的神經內科醫師分別于麻醉前(T0)、術后24小時(T2)，術后48小時(T3)和術后72小時(T4)，采用意識錯亂評估方法(CAM)，記錄術后譫妄發生情況(新發例數)。意識錯亂評估方法診斷標準：(1)精神狀態突然改變或起伏不定；(2)注意力散漫；(3)思維紊亂；(4)意識程度的改變，完全清醒以外的任何意識狀態，如：警醒、嗜睡、昏睡或昏迷。具備(1)+(2)+(3)或者(1)+(2)+(4)即可診斷為譫妄[8]。

記錄患者術后惡心嘔吐、低氧血癥、呼吸抑制、反流誤吸及瘙癢等不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS15.0統計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差(x±s)表示，組內比較采用單因素方差分析，組間比較采用成組t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 血清S100β表達水平比較

與T0比較，C組T1-2時點S100β明顯升高(P<0.05)；與T0比較，M組T1-4時點S100β差異無統計學意義(P>0.05)；與C組比較，M組T1-2時點S100β明顯降低(P<0.05)。見表2。

2.2 術后譫妄的發生率比較

M組術后譫妄的發生率與C組比較明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 不良反應情況

兩組均未發生惡心嘔吐、低氧血癥(SpO2<90%)、呼吸抑制、反流誤吸、瘙癢等不良反應。

表2 兩組不同時點血清S100β表達水平比較

1)與T0時點比較，P<0.05；2)與C組比較，P<0.05

表3 兩組術后72小時內譫妄發生情況比較

1)與C組比較，P<0.05

3 討 論

褪黑素是由松果體腺夜間分泌的吲哚類神經激素，對神經內分泌有調節作用，具有改善睡眠、抗焦慮、鎮靜和鎮痛等作用[9]。大量研究證實麻醉和手術均可導致血漿褪黑素正常的分泌節律紊亂，手術應激可導致松果體內皮質類固醇N-乙酰轉移酶活性降低，類固醇濃度增加，褪黑素合成減少[10-15]。S100β是一種鈣結合蛋白，主要由星形膠質細胞分泌，正常情況下無法通過血腦屏障，但在腦損傷或腦血管意外時，血腦屏障受損，可大量自由通過血腦屏障，因此S100β被認為是腦損害的生物標志物，且與腦損害的程度呈正比[16]。有研究表明患者術后S100β水平的持續增高與POD的發生密切相關[17-18]，可作為預測POD的敏感指標。

有研究發現髖關節手術后發生認知功能障礙患者術后血清S100β水平高于正?；颊?，提示腦損傷可能參與術后認知功能障礙的發生發展過程[19]。本研究通過對患者手術前后S100β蛋白表達水平的比較，發現C組患者術后6小時和術后24小時外周血S100β蛋白水平較術前明顯增加，而M組外周血S100β蛋白水平無明顯變化，表明褪黑素可減少圍術期腦組織的損害，對圍術期腦功能有保護作用。

Al-Aama等[20]的研究亦表明外源性的褪黑素可降低老年患者術后譫妄的發生率。另外，Nasr等[21]的研究結果顯示術前口服6 mg褪黑素可以減少圍手術期焦慮以及改善患者術后疼痛，且無明顯副作用，故本研究選擇6 mg作為圍術期褪黑素的口服劑量。本研究結果顯示，M組術后72小時內譫妄的發生率僅為6.7%，明顯低于C組。C組術后譫妄多數發生于術后24小時內，而C組患者術后6小時和術后24小時外周血S100β蛋白水平較術前明顯增加，表明圍術期口服褪黑素6 mg可有效預防老年患者術后譫妄的發生,可能與降低S100β蛋白表達水平有關。有國外研究證實術前1晚、術前90 min和連續術后3天夜間服用褪黑素可有效預防術后譫妄[22]，本研究結果與其相似。

本研究發現患者圍術期口服褪黑素6 mg可有效預防術后譫妄的發生，而增加褪黑素的劑量能否更有效的減少術后譫妄的發生還有待進一步研究。

綜上所述，對于擇期全麻下行全髖置換術老年患者，圍術期口服褪黑素，可有效降低術后譫妄的發生率，降低S100β蛋白表達水平，對圍術期腦功能具有一定的保護作用。