難治性垂體腺瘤發生率及命名思考☆

劉小海 王任直

垂體腺瘤(pituitary adenoma，PA)常被認為是一種良性腫瘤，通過手術和/或藥物和/或放療等常規治療方法可獲得治愈。然而，少部分垂體腺瘤呈侵襲性生長模式，生長速度亦較一般腫瘤快速，即使聯合手術、常規藥物及放射治療等多種方法亦不能控制腫瘤生長，患者預后差，甚至危及生命。此類腫瘤被稱為難治性垂體腺瘤 （aggressive PA或refractory PA）[1-2]。但是，目前學界對難治性垂體腺瘤的命名，存在一定的爭議。2018年1月，歐洲內分泌學會頒布的 《難治性垂體腺瘤/垂體腺癌診治指南》[3]，以及2017年 WHO《垂體腫瘤新分型》[1]，均使用“aggressive”來命名，而有學者認為使用refractory更為貼切[4-6]。本文對難治性垂體腺瘤發生率及命名等問題，做一討論。

1 難治性垂體腺瘤的發生率

2017版WHO腫瘤分型中，明確靜默性促腎上腺皮質激素細胞垂體腺瘤、Crook細胞垂體腺瘤、多激素Pit1陽性垂體腺瘤、稀疏顆粒型生長激素細胞垂體腺瘤和男性泌乳素細胞垂體腺瘤更容易演變成難治性垂體腺瘤[1]。最新流行病學調查顯示：垂體腺瘤的人群患病率由7.5～15/10萬上升為75～113/10萬，升高近十倍之多[7]。而且，在正常人尸檢和影像學檢查中,垂體占位發現率高達14.4%～22.5%[8]，提示垂體腺瘤實際發生率遠超目前流行病學調查數據。因難治性垂體腺瘤診斷標準尚未統一，又缺乏大規模的流行病學調查，準確的患病率尚未可知，但是難治性垂體腺瘤的臨床發生率越來越高，可能包括以下原因。

與歐美國家完備的醫療制度不同，我國醫保體制相對落后[9]。許多垂體腺瘤患者特別農村患者在腫瘤較大臨床癥狀較重時才到醫院就診，此時腫瘤體積較大甚至已發展成為侵襲性垂體腺瘤，手術、放療及常規藥物等常常難以完全控制腫瘤生長，這是難治性垂體腺瘤臨床發生率升高的原因之一。

難治性垂體腺瘤臨床發生率越來越高的另一個原因是由于不規范的治療所致，尤其是初次接受的治療方法不當，突顯在放療和手術兩方面。不適合的放療，特別是本可以手術治愈而選擇放療的病例，可能導致腫瘤生物學行為發生躍遷，侵襲力增加[10]。另外，垂體瘤手術目前在大部分地市級醫院開展，但手術技術參差不齊。不規范的手術，常常導致本可以全切的腫瘤發生殘余，而手術導致的解剖學結構紊亂又影響了二次手術的效果。因此，初始治療方法的不規范的使用，也是難治性垂體腺瘤臨床發生率越來越高的另一個原因，凸顯了推廣垂體腺瘤規范化治療的意義所在。

2 aggressive與refractory的意義差別

2017版WHO垂體腫瘤分型廢除了“非典型垂體腺瘤（atypical PA）”的稱謂，明確提出“難治性垂體腺瘤”的概念，此處的難治性采用“aggressive（侵略性的、侵犯性的）”，并定義為“難治性垂體腺瘤的特點是影像學上呈侵襲性生長，生長速度較一般垂體腺瘤快速，雖經手術、藥物治療及放療等多模式標準化治療，腫瘤仍繼續生長和/或激素超量分泌，嚴重影響患者健康，但腫瘤尚未出現顱腦椎管內轉移或遠處轉移”。在此定義中，除了強調此類腫瘤的影像學侵襲性以及生物學行為偏向惡性，更重要的是常規治療無法控制腫瘤，病人預后較差。而“aggressive”英文原意中有侵略性的、侵犯性的等含義，本身沒有難治或者惡性進展的含義，更沒有提示病人預后差的含義。

北京協和醫院建議使用“refractory（難以治療的）”一詞來定義難治性垂體腺瘤?！皉efractory”在字面可直譯為“難治的”,用于形容與良性腺瘤相比具有獨特的侵襲進攻性（aggressive invasive tumors）垂體腫瘤[2]。難治性垂體腺瘤，表現為Ki-67指數高，生長快，頻繁復發，且對常規治療和/或替莫唑胺的具有耐藥性。具體的標準包括，基于放射影像學的結果或術中發現，存在腫瘤浸潤鄰近結構。我們不僅提出了使用的截斷值為Ki-67＞3%，而且還包括腫瘤生長速度的增加，為每月＞2%。另一個特征是，用目前的治療方式，不僅無法控制腫瘤生長和/或激素高分泌，且腫瘤常在術后6個月內復發。因此可見：“refractory”一詞，不僅僅用來定義對手術和/或藥物和/或放療等常規治療方法的無反應，更有強調病人預后差的含義[4-6]。因此，基于aggressive與refractory的意義差別，refractory更符合難治性垂體腺瘤的侵襲性生物學特點、臨床難以控制性以及較差臨床預后等特點。

在國際腦膜瘤協作組發布的《腦膜瘤的多學科治療進展》中[11]，用到 aggressive和 refractory。 aggressive是指與invasive不同的更代表惡性生物學行為，refractory用于特指沒有確切藥物治療的高級別有惡性變傾向的腦膜瘤。由此可見，定義難治性垂體腺瘤，refractory更為貼切。

另外，過去的一段時間內，aggressive常與invasive相互混用[12]。而根據定義，雖然侵襲性表現是難治性垂體腺瘤的特征之一，但是并不是所有侵襲性腫瘤都是難治性腫瘤。部分鞍上侵襲甚至海綿竇侵襲的腫瘤手術可以達到全切除，即使殘留部分腫瘤，術后放療亦能達到控制腫瘤的目的。因此，Invasive不是難治性垂體腺瘤的充分必要條件。

總之，難治性垂體腺瘤需要引起臨床醫師的高度重視，需要投入更多的研究力量以明確其發生原因、發生率并改善其治療效果。提高對垂體腺瘤生物學行為及垂體腫瘤新分型的認識，有利于難治性垂體腺瘤的早期診斷及早期治療。