精神分裂癥患者痛覺改變研究進展

宋艷穎 甘明遠 譚淑平

臨床報告提示精神分裂癥患者對傷害性刺激的反應減弱[1]。然而，由于藥物副反應及不良生活方式等原因，精神分裂癥患者易合并多種軀體疾病，如骨折[2]、糖尿病[3]和心血管疾病[4]等，如果患者對疼痛的感知能力減弱，就可能導致早期疾病不能及時發現，進而發展為更嚴重的軀體問題，增加死亡風險[5]。目前精神分裂癥患者痛覺改變的原因及機制不明，可能與使用抗精神病藥物有關，也可能與疾病的素質特征——神經發育缺陷有關。探明精神分裂癥患者痛覺變化的原因及機制，對該病的機制及治療探討具有重要意義。但目前這個問題并未受到足夠關注，相關研究較少。本文對精神分裂癥患者痛覺改變的臨床現象及其機制研究進展進行綜述，為該領域的研究提供參考。

1 精神分裂癥患者痛覺改變的行為學研究

目前有關精神分裂癥患者痛覺改變的研究通常涉及疼痛閾值和疼痛耐受性等[6]多個方面。

1.1 疼痛閾值疼痛閾值指被試剛剛可以感受到疼痛的點，即最小疼痛水平。多項研究和meta分析均提示精神分裂癥患者對疼痛刺激反應減低[7-9]。另外，對于慢性疼痛人群的研究發現精神分裂癥患者所占比例很低[10]。KUDOH等[11]發現精神分裂癥患者無論是否服用抗精神病藥，其痛覺閾值都高于對照組。值得注意的是，有些疼痛誘發方式會引起疼痛敏化現象，并可能因此影響研究結果。疼痛敏化指經過反復和高頻疼痛刺激后，被試疼痛敏感性增加的現象[12]，而精神分裂癥患者可能存在疼痛敏化受損[5，7]。在一項利用逐漸增加溫度以誘發疼痛[13]的研究中，精神分裂癥患者感到溫暖變為疼痛的時間明顯晚于對照組。逐漸增加溫度相當于反復給予刺激，可能引起疼痛敏化現象。正常被試因此出現痛閾降低，更容易體驗到疼痛；而患者因疼痛敏化受損未出現痛閾下降。故在兩組比較時患者痛閾高于對照組這個結果可能源于患者疼痛敏化受損，而非真正的痛閾升高。

雖然大部分研究證實精神分裂癥患者痛閾升高，但也有一些研究得出相反的結論[5，14]。如一項采用電刺激腓腸肌誘發疼痛的研究提示，精神分裂癥患者痛閾明顯低于對照組[5]。GIRARD等[14]在壓力誘發疼痛的測試中發現患者達到同樣疼痛強度所需要的壓力值比對照組小，這一結果提示精神分裂癥患者對于壓力性疼痛可能更敏感。

研究結果不同可能與各個研究采用的疼痛誘發方式不同[5，13]，所選患者處于不同疾病階段[5，9]，以及不同藥物治療[9，13-14]等多種因素有關 。

1.2 疼痛耐受性疼痛耐受性是指不能再忍受疼痛而出現躲避反應，即最大疼痛程度。研究發現精神分裂癥患者不僅疼痛閾值升高，其疼痛耐受性也升高[15-16]。一項meta分析[9]顯示患者的疼痛耐受性較正常對照組高，服藥組和未服藥組沒有差異，且年齡越小，疼痛耐受性越高，而性別、病程、臨床癥狀、嚴重程度等對疼痛耐受性沒有影響。

另外幾項研究卻并未發現精神分裂癥患者疼痛耐受性變化[13，17]。JOCHUM等[13]研究提示精神分裂癥患者與對照組相比疼痛耐受性無顯著差異，且服藥與否對疼痛耐受性無明顯影響，這提示抗精神病藥對疼痛耐受性的影響不大。不同研究間結果存在差異可能與各研究對疼痛耐受性的評估方式不同有關，如有的研究將患者不能再忍受傷害性刺激并立即出現躲避反應作為評估點[15]，而有的研究則將患者感到疼痛并能持續忍受30 s的溫度作為評估點[17]。各研究中疼痛耐受性評估方法不同可能造成了結果不一致，因此今后進行類似研究，應在研究方法以及對耐受性的定義方面達成一致，其結果才具有可比性。

1.3 疼痛感受性有研究發現精神分裂癥患者疼痛感受性減低[5，11，18]，且患者的疼痛感受性與陽性癥狀、陰性癥狀、抑郁癥狀、認知功能缺陷以及抗精神病藥物劑量無明顯相關[5]。除疼痛感受性減低外，疼痛引發的不愉快感程度也顯著降低[16，19]。上述研究提示精神分裂癥患者存在疼痛感受性減低，且可能與患者精神癥狀及抗精神病藥物使用無關。

DUVAL等[20]研究卻發現精神分裂癥患者與對照相比，疼痛感受性沒有差異，且患者同樣能在高強度電刺激下產生更強烈的疼痛感受，并體驗到更多不愉快感。目前關于精神分裂癥患者疼痛感受性的研究還處于初步階段，其結果一致性較差可能與被試的異質性、實驗條件有限及疼痛感受性缺乏客觀量化指標等多種因素有關，今后研究需要對這些可能的影響因素進行控制。

2 精神分裂癥患者痛覺改變的神經機制研究

疼痛涉及到感覺與環境信息（包括認知、情緒、動機層面）相互整合的過程，包含感覺辨別、情緒動機、認知評價以及相應的行為反應等成分[21]。腦成像相關的研究發現有兩條上行通路與疼痛知覺關聯：外源疼痛系統（lateral pain system），從外側丘腦核投射到軀體感覺皮層區，其與疼痛的辨別成分相關；內源疼痛系統（medial pain system），從內側丘腦核投射到前扣帶回及腦島路徑，與疼痛的情緒動機反應相關[22]。精神分裂癥異常腦區和痛覺涉及腦區部分重疊[23-24]，這可能是構成精神分裂癥患者痛覺改變的基礎。目前對疼痛機制的研究主要采用疼痛誘發的事件相關電位（event realted potential，ERP） 和腦功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等方法。

2.1 疼痛誘發電位誘發電位技術最大優勢在于它具有毫秒級的時間分辨率，用于研究大腦對疼痛加工處理的時間過程更有優勢。疼痛誘發電位中，早成分N1可能源于體感皮層S1、S2區，是疼痛的感覺辨別成分，與刺激定位和疼痛程度評估有關。N2與P2源于大腦深部皮層結構，包括島葉、扣帶回深部、杏仁核、海馬等，與疼痛刺激所致不愉快情緒和動機加工有關[25-26]。

在一項針對精神分裂癥、雙相障礙Ⅱ型、伴有精神病性癥狀的雙相障礙Ⅰ型患者及健康對照等4組被試進行的激光誘發電位研究[27]中：精神分裂癥患者N1、N2/P2振幅均低于對照組；在所有患者中，N2振幅與社會認知、現實功能呈正相關；此外，N2、P2振幅還與精神疾病的發作次數呈負相關。這些結果提示疼痛信息處理異常也許可以作為精神障礙發生的素質指標或是功能惡化的生物標記。該研究還發現伴有精神病性癥狀的雙相障礙Ⅰ型患者在疼痛處理的情感動機通路也存在損害，但損傷比精神分裂癥患者小，且這種痛覺通路異常僅出現在伴有精神病性癥狀的雙相障礙Ⅰ型組，而在雙相障礙Ⅱ型組患者中并未發現[27]，這一研究結果提示疼痛加工異?？赡芘c精神障礙譜系有關，而與雙相障礙的診斷無關。

另一項對穩定期精神分裂癥患者給予不同強度電刺激的研究，卻沒有發現患者組與對照組在N1/P1和N2/P2上的不同[20]。但該研究發現有兩個正向波只在患者組出現，其中一個波稱為P1*（刺激后210～250 ms出現）。P1*的潛伏期和空間分布與P3a一致，提示其可能與刺激的新穎性相關?；颊叽嬖赑1*，可能因為患者存在認知功能損害而將本已被提前告知的熟悉刺激當成了新穎刺激，而對照組因為能將預先告知的刺激信息當作可預期的熟悉信息，不將其標記為新穎刺激，因此未出現P1*波[20]。

2.2 腦功能磁共振成像fMRI研究發現，與正常對照相比，精神分裂癥患者在疼痛刺激下，前額葉上部和S1激活增強，而顳中回、后扣帶回、腦干等區域激活減低[17]，此結果與該研究小組之前對未服藥患者進行研究的結果[16]類似。這提示精神分裂癥患者與疼痛有關的情感認知處理腦區激活減低，而疼痛的感覺辨別區域激活增加。此外有研究表明，后扣帶回背側在疼痛刺激中激活，可能與刺激的空間定向、記憶或行為反應有關[28-30]，精神分裂癥患者該區域激活減低反映患者相應功能障礙。

精神分裂癥患者疼痛感知異常的神經機制還處于初步研究階段，目前研究發現患者疼痛感知異常的神經損傷可能發生在與疼痛有關的情感處理腦區，如島葉、后扣帶回等高級疼痛信息加工區域，而與痛覺感知有關的基礎腦區——如S1區等初級感覺皮層的功能則相對正常。但由于相關研究較少，結果還需進一步驗證。

3 小結與展望

關于精神分裂癥患者痛覺變化的研究剛剛起步，除患者存在痛閾和耐受性增高的結果相對一致外，其他研究結果彼此矛盾、不一致的情況還比較突出。但從臨床觀察和行為學研究結果看，精神分裂癥患者存在痛覺異常是明確存在的臨床現象，其背后存在的神經機制可能對研究該疾病的神經病理基礎具有一定啟示意義。在今后的研究中，痛覺異常是否可以成為疾病輔助診斷的素質型生物標記，或是成為臨床癥狀和結局轉歸有關的狀態性指標，以及疼痛感知異常的中樞神經機制等，都將是該領域研究的重要方向。