多囊卵巢綜合征子宮內膜胰島素抵抗的研究進展

李慕白 陳靖馨 王婷婷 馬紅麗

1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦科一科，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學研究生學院，黑龍江哈爾濱 150040

多囊卵巢綜合征（PCOS）主要表現為月經稀發或閉經、不孕、肥胖、多毛、痤瘡等，常合并糖脂代謝異常及內分泌代謝紊亂，遠期易并發子宮內膜癌、2 型糖尿病及心血管疾病等。研究顯示[1]，PCOS 患者中胰島素抵抗（IR）的發病率可達70%。當機體對胰島素的敏感性和反應性降低，正常水平的胰島素不能促進胰島素靶器官或組織對葡萄糖攝取和利用時，就會發生全身或局部的IR。有學者在PCOS 患者的子宮內膜中發現存在局部IR 現象，同時全身的IR 也會對子宮內膜產生影響。本文通過探討和總結子宮內膜IR 的臨床效果和作用機制，為子宮內膜IR 的深入研究及臨床應用提供理論依據。

1 臨床應用

1.1 改善子宮內膜容受性

在胚胎植入過程中，子宮內膜對胚胎的容納能力稱為子宮內膜容受性，內膜過薄、形態不佳或內膜下血流灌注異常等都可導致其下降。李杏英等[2]給予對照組58 例PCOS 患者枸櫞酸氯米芬膠囊，在此基礎上給予觀察組58 例PCOS 患者蒼附導痰湯，發現治療后兩組子宮內膜厚度均提高，內膜螺旋動脈搏動指數、阻力指數降低，且觀察組較對照組效果更好。此外，丁彩飛等[3]發現，蒼附導痰湯可以改善PCOS 患者子宮內膜血流狀況、提高內膜雌激素受體、孕激素受體及整合素β3 水平，改善內膜IR 狀態，增加內膜容受性。

1.2 抑制子宮內膜異常增生

PCOS 患者常伴內分泌代謝紊亂，異常分泌的雌激素及機體的IR 長期刺激子宮內膜，使內膜發生異常增生病變[4]。沈宗奇等[5]研究了7 例PCOS-IR 的子宮內膜不典型增生患者，給予口服二甲雙胍聯合達英-35 治療后，患者的子宮內膜完全恢復正常。蘇椿淋等[6]對43 例PCOS 伴子宮內膜病變的患者應用二甲雙胍聯合達英-35，其中30 例為子宮內膜不典型增生患者，在治療3～9 個月后內膜病變均完全消失。上述結果表明，雌、孕激素與二甲雙胍聯合使用，可使部分患者異常增生的子宮內膜轉化為正常狀態，為內膜異常增生但有生育要求的患者提供了除手術外的另一種有效治療方案，在臨床上有重要意義。

1.3 降低子宮內膜息肉發生率

翟維佳[7]發現，106 例患不孕癥的PCOS 患者中，33 例伴有異位妊娠（EP）。另106 例患不孕癥的盆腔炎性疾病患者中，僅有11 例伴EP，提示PCOS 不孕患者EP 發生率明顯高于非PCOS 不孕患者。EP 可影響精子進入輸卵管和受精卵著床，降低EP 發生率可有效提高患者妊娠率。張曉娟等[8]、張林東等[9]對112 例患EP 并伴IR 患者進行研究，將僅接受宮腔鏡術后常規治療的患者作為對照組，在此基礎上口服二甲雙胍的患者作為試驗組，結果發現，術后試驗組子宮內膜厚度明顯變薄，且與對照組比較，EP 復發率顯著降低，腰圍/臀圍比、空腹胰島素及胰島素抵抗指數（HOMA-IR）也均降低，說明宮腔鏡術后服用二甲雙胍有助于EP 伴IR 患者改善IR 現象及減少EP 的復發。

1.4 提高妊娠率

麥婷婷等[10]將170 例超重/肥胖的PCOS 患者分為對照組90 例、實驗組80 例，對照組給予口服避孕藥治療，實驗組在此基礎上口服二甲雙胍，經治療后實驗組總妊娠率為76%，對照組為50%。郝佳玉等[11]發現，患有不孕癥的80 名PCOS 患者中，40 例應用促排卵治療的患者妊娠率為25.0%，在此基礎上聯合蒼附導痰湯加減的40 例患者妊娠率為35.0%，且實驗組子宮內膜增厚顯著高于對照組。這些結果表明采用西藥或中藥改善PCOS 患者的IR 后，能夠明顯提高患者妊娠率。

1.5 降低流產率

PCOS-IR 患者常因子宮內膜病變導致流產率增高。孫東霞等[12]將80 例需體外受精/卵細胞漿內單精子顯微注射（IVF/ICSI）助孕的PCOS-IR 患者隨機分為二甲雙胍組和對照組，發現應用二甲雙胍治療可以明顯降低患者流產率。鄒燕等[13]研究發現，應用達英-35 的PCOS-IR 患者妊娠率為27.5%，流產率為15.0%；應用達英-35 與二甲雙胍的PCOS-IR 患者妊娠率為40.0%，流產率為7.5%。Palomba 等[14]發現，應用輔助生殖技術受孕的PCOS 患者中接受二甲雙胍治療后流產率明顯降低。這表明二甲雙胍可提高PCOS 患者妊娠率，且妊娠期間服用二甲雙胍可有效降低PCOS患者的流產率。

2 藥物治療改善子宮內膜IR 可能的分子機制

目前研究認為，IR 的分子機制主要包括PI3K/Akt 信號通路異常、葡萄糖轉運蛋白4（Glut4）表達異常、胰島素受體底物（IRS）磷酸化異常。IRS/PI3K/Akt/Glut4 通路受損，信號轉導障礙導致葡萄糖攝取下降，使PCOS 患者子宮內膜產生局部IR[15]。子宮內膜具有攝取葡萄糖的能力，而伴有高胰島素血癥的PCOS 患者子宮內膜中IRS-1、AS160 和Glut4 的胰島素信號通路存在缺陷，導致糖攝取障礙[16]，促使子宮內膜局部產生IR。

2.1 調節PI3K/Akt 信號通路

PI3K/Akt 通路與PCOS-IR 的病變過程關系密切。李麗華[17]發現，PCOS 患者與非PCOS 患者相比血清胰島素樣生長因子1（IGF-1）、子宮內膜中PI3K、Akt和p-Akt 水平明顯升高，且表達水平與HOMA-IR 呈正相關。Zhang 等[18]研究表明，PCOS 模型小鼠與正常小鼠相比子宮p110-PI3K、p85-PI3K 表達顯著降低。上述結果提示，PCOS 子宮內膜PI3K/Akt 通路可能存在雙向變化過程，PI3K/Akt 通路功能受損或通路活化都有可能與PCOS-IR 有關[15]。馬欣等[19]發現，PCOS 患者子宮內膜的PI3K 表達水平要明顯高于非PCOS 患者，其中PCOS-IR 患者的PI3K 表達水平最高。金晶晶[20]的研究表明，PCOS-IR 大鼠肝臟和卵巢組織中PI3K 和Akt 的mRNA 及其磷酸化蛋白表達顯著低于正常大鼠，給予二甲雙胍治療后可促進兩者mRNA表達，升高p-PI3K 和p-Akt 的蛋白水平，改善PCOS的IR 狀態。

2.2 調節Glut4 表達

多項實驗發現，作為胰島素敏感的葡萄糖轉運蛋白，Glut4 表達降低會減少細胞對葡萄糖的攝取和利用，使糖代謝出現異常。李慕白等[21]將36 例PCOS-IR患者分為不服用任何藥物的對照組、媽富隆組及服用小檗堿聯合媽富隆的聯合組，在口服藥物3 個月后，聯合組胰島素受體、Glut4 的表達均上升。翟軍等[22]發現，二甲雙胍治療后患者子宮內膜HOMA-IR 與Glut4 表達呈負相關，說明二甲雙胍可通過上調子宮內膜Glut4 的表達，改善子宮內膜IR[23]。董雙千[24]運用補腎化痰法對PCOS 患者進行治療，發現二至合啟宮方聯合復方醋酸環丙孕酮可通過增加子宮內膜Glut4 的表達，改善子宮內膜IR。王錚等[25]發現，益氣養陰化瘀方可減輕PCOS 模型大鼠體質量、改善高雄激素血癥和IR，提高Glut4 表達水平。上述證據表明，增加子宮內膜Glut4 的表達水平，有助于改善PCOS 患者子宮內膜IR 狀態。

2.3 調節胰島素受體底物

IRS 是胰島素信號轉導通路中受體后信號轉導的重要蛋白，其中最主要的是IRS-1 和IRS-2，磷酸化的IRS 使下游PI3K 激活，PI3K 活性增強，糖轉運過程被促進[26]，IRS 磷酸化異常會導致PI3K 活性受到抑制，糖轉運過程受阻，機體產生IR。盛惠等[27]通過實驗發現，PCOS-IR 患者子宮內膜組織中IRS-1 和IRS-2 蛋白的表達和酪氨酸磷酸化程度均低于正常女性，認為PCOS-IR 患者子宮內膜的IRS-1 和IRS-2蛋白表達及酪氨酸磷酸化的程度異常導致受體后信號傳導障礙，促進子宮內膜局部產生IR。王瑋等[28]研究發現，二甲雙胍可通過增加IRS-1、IRS-2 蛋白的表達水平，提高酪氨酸磷酸化程度，改善PCOS 大鼠子宮內膜IR。

綜上所述，PCOS 是育齡期婦女中最常見的生殖內分泌紊亂性疾病之一。IR 對PCOS 女性生殖功能有重要影響，尤其子宮內膜局部IR，是導致PCOS 患者妊娠率、子宮內膜容受性下降、子宮內膜異常增生甚至子宮內膜癌發生的重要因素。應用中西醫治療改善子宮內膜IR 可提高患者的臨床妊娠率、降低流產率、改善子宮內膜容受性、抑制子宮內膜不典型增生、降低子宮內膜息肉的發生率。子宮內膜IR 的發生機制錯綜復雜，目前多認為主要是PI3K/Akt/Glut4/IRS 通路受損所致。然而，目前中西醫治療多關注對PCOS 全身IR 的改善，針對PCOS 患者子宮內膜局部IR 的研究相對較少。因此，深入子宮內膜IR 進而導致子宮內膜病變的研究，明確其臨床療效和調控機制具有重要臨床意義。