Kalirin與神經精神疾病相關性的研究進展☆

劉安祥 張駿 梁濤龍燕平

Kalirin是 ALAM等[1]最先于 1996年發現的，是 Rho鳥嘌呤核苷酸交換因子（Guanine nucleotide exchange factor，GEF）的一個亞類，在中樞神經系統廣泛表達[1]，研究發現Kalirin在調節神經元軸突生長、樹突棘密度的維持、突觸形態的穩定和可塑性等方面有重要的作用[2]，但其調節機制尚不清楚，研究顯示Kalirin可能通過調節小G蛋白Rho-GTP酶的活性來調節細胞的自噬和凋亡活動[3-4]。近年來由于Kalirin在神經保護方面具有重要的功能而受到研究者們的廣泛關注，研究發現Kalirin在缺血性腦卒中、亨廷頓病、阿爾茨海默病、癲癇和抑郁癥等疾病中發揮一定的作用，可能是這些疾病的潛在治療靶點，但其機制尚不明。本文將通過對Kalirin在相關神經精神疾病中的研究現狀進行綜述，探究Kalirin在其中的機制，為相關疾病的治療提供新的依據。

1 Kalirin與相關神經精神疾病

1.1 缺血性腦卒中缺血性腦卒中 （ischemic stroke，IS）的病因復雜，其中顱內動脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）是最常見的病因之一，Kalirin基因的3個單核苷酸多態性（SNPs）與ICAS之間的相關性研究顯示Kalirin在ICAS中具有一定的作用[5]，在 2015年也有一項研究發現Kalirin基因 SNP突變（rs11712619）與腔隙性腦卒中有關[6]。上述研究提示Kalirin與IS之間存在一定的關系，在IS中發病中具有一定的作用，但在其中具體是發揮什么樣的作用及如何發揮作用的尚不清楚。相關的研究顯示在IS中Kalirin-7含量減少加重了缺血神經元的損傷，提示對神經具有保護作用，其機制可能是通過Kalirin-7與突觸后密度蛋白-95（PSD-95）、N-甲基 D-天冬氨酸（NMDA）受體的結合來影響c-Jun N-末端激酶（JNK）信號傳導通路、增強興奮性谷氨酸作用及降低誘導性一氧化氮合酶（INOS）的抑制作用[7]來發揮神經元保護功能的。近年來我們課題組也做了一些關于Kalirin與IS的基礎研究，我們的假設是Kalirin在缺血再灌注損傷后表達上調，從而激活小G蛋白Rho-GTP酶相關蛋白，最終激活P21-活化激酶（PAK-1）及肌動蛋白細胞骨架（Actin）信號通路來調節缺血神經元軸突可塑性、自噬及凋亡活動，促進缺血神經元的功能恢復。我們初期研究發現Kalirin在缺血再灌注損傷SD大鼠中表達上調，而且其表達的量在一定的時間范圍內與缺血再灌注損傷的程度正相關。綜上，我們推測Kalirin在IS的發生發展中具有一定的作用，對缺血神經元的可塑性調節具有促進作用，其機制可能是通過激活其下游的相關因子及信號通路來發揮作用，例如激活其下游的Ras相關的C3型肉毒毒素底物 1（Rac1）來調節GDP與GTP的交換[8]。Kalirin可能成為IS治療的新靶點。

1.2 亨廷頓病亨廷頓病（Huntington disease，HD）是一種中樞神經系統的遲發性退行性疾病[9]，認知功能障礙是其早期的臨床特征[10]，研究發現認知功能障礙與神經功能障礙和皮質紋狀體連接的改變有關，而Kalirin-7的表達減少可以導致皮質紋狀體功能的紊亂，繼而導致認知功能下降，通過調節Kalirin-7的表達可以對HD的皮質紋狀體功能進行修復[10]。亨廷頓蛋白（Htt）異常改變是導致HD發生的關鍵因素[11]。在2018年的一項研究顯示Kalirin是Htt在C-末端的結合部位，通過與Htt的C-末端區域的相互作用影響了Kalirin的功能，通過上調Kalirin的表達來降低Htt在C-末端誘導產生的細胞毒性作用[12]，從而來發揮Kalirin對HD的保護性作用。上述研究顯示Kalirin與HD存在密切關系，Kalirin在HD發揮作用可能通過降低Htt的毒性作用和增強皮質紋狀體神經元的修復實現的，而更進一步機制可能是通過調節神經元軸突可塑性、轉錄、神經營養及神經遞質信號通路的改變來發揮作用的[13]。

1.3 阿爾茨海默病阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）病因復雜。目前的相關研究表明其以β-淀粉樣蛋白積聚、磷酸化tau蛋白形成、神經膠質細胞過度活化和神經元丟失為主要特征[14]。Kalirin具有調節神經元軸突生長、樹突棘密度的維持、突觸形態的穩定和可塑性等方面的功能，相關的研究顯示樹突棘結構和功能的變化與認知功能密切相關[2，15]。我們知道認知功能下降是AD最突出的臨床表現，而Kalirin可以通過對樹突棘的結構和功能調節來影響認知功能，由此可以推測Kalirin可能在AD的發病過程中具有一定的保護作用，但缺乏相關的證據支持。CISSE M等[16]在AD小鼠模型中發現病毒介導活性剪接轉錄因子X-Box結合蛋白1（XBP1）轉錄激活的Kalirin-7是一種調節突觸可塑性的蛋白質，內源性Kalirin-7的降低使XBP1在AD模型中的有效作用降低。該研究間接表明了Kalirin參與了AD的發病過程，通過上調Kalirin-7的表達可能起到神經保護的作用，從而延緩AD的進程，但更多的支持證據需要我們去研究發現，從而更詳細地去闡明Kalirin在AD中的作用。

1.4 癲癇癲癇（epilepsy）是多種原因導致的腦部神經元同步化異常放電所致的臨床綜合征，臨床具有發作性、短暫性、重復性和刻板性的特點。癲癇的發病機制復雜，至今尚未完全了解其全部機制，目前關于癲癇與海馬病變的機制研究較多，尤其是在海馬的CA1區和CA3區。研究顯示Kalirin在雌性小鼠中與γ-氨基丁酸（GABA）受體作用可調節小鼠海馬CA3區樹突狀細胞的長度[17]，但詳細機制不明，我們推測Kalirin可能通過調節海馬的CA3區的神經元來對癲癇進行調節，但具體是正向調節還是負向調節尚不清楚。王維平等[18]對大鼠的實驗研究發現癲癇組大鼠海馬內Kalirin-7表達減少，與對照組相比差異顯著，結果顯示慢性癲癇發作導致的認知功能下降的病理機制可能是通過減少大鼠海馬Kalirin-7和 PSD-95突觸相關蛋白的表達來影響突觸可塑性的。綜上可知Kalirin的降低與癲癇發生有關，在其中Kalirin可能起著保護性作用，其機制可能是通過上調Kalirin的表達來對海馬CA1區和CA3區神經元進行調節，從而發揮抗癲癇作用。未來隨著Kalirin在癲癇發病機制的深入研究，更多的關于Kalirin抗癲癇機制的證據發現，Kalirin可能成為癲癇治療的新靶點。

1.5 抑郁癥抑郁癥（depressive disorder）又稱抑郁障礙，是一種嚴重影響患者社會功能和導致患者自殺的疾病[19]，其病因及發病機制尚不清楚，目前的相關研究顯示其與神經遞質5-羥色胺（5-HT）有關[20]。抑郁癥分為輕、中、重三度，其中重度抑郁癥對患者的心理社會功能和生活質量影響最大[21]，給社會、家庭及患者帶來了巨大的負擔，在2008年報告其為全球第三大疾病負擔原因，預計到2030年該病將排在首位[21]，因此，進一步探究該病的病因和發病機制具有重要的意義。據相關研究顯示Kalirin與抑郁癥的發生發展存在一定的關系，例如有關動物研究結果顯示Kalirin-7的表達減少與大鼠出現類似抑郁的行為相關[22]。此外還有研究顯示Kalirin-7參與了腦源性神經營養因子（BDNF）在抑郁癥中的調節[23]，但具體機制尚不清楚。研究表明Kalirin在維持突觸穩定方面具有重要的作用[2]，于是我們推測Kalirin抑郁癥中的機制可能是通過維持突觸的興奮性來發揮抗抑郁的作用。我們知道5-HT是一種抑制性的神經遞質，與抑郁癥發病密切相關，因此，我們推測kalirn在抑郁癥中的機制可能通過拮抗5-HT受體來維持突觸興奮性，從而發揮抗抑郁作用。綜上，Kalirin在抑郁癥中具有一定的作用，目前盡管Kalirin通過5-HT受體途徑和BDNF相關途徑發揮抗抑郁作用的支持證據尚不充分，但為我們研究抑郁癥提供了一個新的方向，未來隨著對Kalirin與抑郁癥之間研究的深入，Kalirin可能是抑郁癥治療的一個新靶點。

1.6 精神分裂癥精神分裂癥（schizophrenia）是一種使人衰弱的精神疾病[24]，影響著世界上大約 0.5%～1%的人口[25]，其病因復雜，目前尚不清楚。相關研究顯示Kalirin與精神分裂癥和自閉癥譜系障礙疾病的病理改變有關[26]，但具體機制不明。研究發現Kalirin-9是一種與Rac1和Ras同源基因家族，其在人類精神分裂癥腦組織中表達上調[27]，提示Kalirin與精神分裂癥之間存在關系，具體是什么關系目前尚未得到證明。但通過前面我們對Kalirin在相關疾病中的論述，我們知道Kalirin具有維持突觸興奮性的作用，相反突觸興奮對于精神分裂癥患者來說是不利的，于是我們推測Kalirin在精神分裂癥患者中起促進疾病發生發展的作用，其表達可能與精神分裂癥正相關，具體機制可能是Kalirin通過激活Rac1及其下游的相關信號通路來維持突觸興奮性，從而導致精神分裂癥的發生。上述只是一個理論上的推測，需要更多的依據去證明。綜上，雖然目前關于Kalirin與精神分裂癥的研究證據尚缺乏，但Kalirin在精神分離癥的治療方面具有很大的研究價值，未來是否可以通過檢測Kalirin含量來預測精神分裂癥的嚴重程度，是否可以通過拮抗Kalirin來治療精神分裂癥，相信隨著研究不斷深入會有一定的答案。

1.7 其他研究發現Kalirin與帕金森病（Parkinson disease，PD）發生的關鍵蛋白Synphilin-1α-synuclein相互作用參與了PD的發病機制[28]。此外，相關研究還發現Kalirin與神經炎癥[29]、高血壓病[30]、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[31]、更年期綜合征及卵巢相關的功能性疾病[32]的發病有一定的相關性。上述研究盡管提示Kalirin與這些疾病存在關系，但具體機制都尚不清楚的，需要進一步的研究發現。

2 展望

綜上所述，Kalirin與缺血性腦卒中、亨廷頓病、精神分裂癥及抑郁癥等相關神經精神疾病密切相關，在大部分疾病中發揮著保護性的作用，是相關神經精神疾病治療的潛在靶點，因此，研究Kalirin在這些疾病中的具體作用機制具有重要的意義。雖然目前關于Kalirin在相關神經精神疾病中的作用機制研究尚不是很清楚，但是相信未來隨著研究的不斷的深入，對Kalirin在相關神經精神疾病機制中的進一步認識，更多的證據被發現，相信其在腦損傷的保護、神經的損傷修復、神經系統退行性疾病及精神疾病的治療上有著廣闊的應用前景。