妊娠哺乳相關性骨質疏松癥的研究進展

王瑞燈 賈璞

首都醫科大學附屬北京友誼醫院骨科，北京 100050

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少和骨組織微結構破壞為特征，導致骨脆性增加而易于骨折的全身性骨骼系統疾病[1]。PLO特指發生于妊娠和哺乳期的一種罕見的骨質疏松癥，此病第一次報道于1955年[2]。至今文獻報道大約已有100余例PLO[3]。國內報道較少，也多以個案報道為主[4]。由于PLO主要表現為妊娠的最后三個月和產后早期下腰部、臀部或下肢的劇烈疼痛，日常活動受限，并可能導致骨折的發生，極大的降低了母親及嬰兒的生活質量，對母嬰關系產生消極影響，而這種情況是長期殘疾的重要原因。因此早期診斷和治療對于預防骨折和提高母嬰的生活質量至關重要。

1 臨床特點

1.1 臨床表現

PLO的世界人口發病率為百萬分之四，由于這種疾病相當罕見，且對該病認識不足，有相當一部分患者仍然未確診[5]。典型的 PLO 常常在首次妊娠的晚期出現由于骨髓水腫和椎體骨折導致的腰背痛；但是，首發的癥狀也可以是髖關節疼痛和行動受限，嚴重者可出現股骨頸骨折。通常這些患者都處于健康狀態，因此診斷比較困難[6]。

1.2 發病機制

PLO是一種目前尚未被認識的特殊類型骨質疏松癥，可能與遺傳、妊娠和哺乳、基因突變等多種因素有關。

PLO 的發生與遺傳有關。Dunne等[7]研究發現，PLO患者的母親中骨折患病率也增高。該項研究對PLO組和對照組的母親進行年齡、身高、體重及鈣攝入量的配對，結果發現PLO組患者母親發生骨折的比例明顯高于對照組的母親，但其兩組父親之間沒有差異。另外一項研究[8]發現，在5 例患者的15位一級親屬中骨密度測定表明 53%的親屬存在有骨質疏松，而在5個家庭20位健康人群中骨質疏松的發生率為15%。

PLO的發生可能與基因突變相關。有研究[9]發現PLO患者的雜合子LRP5突變和純合子MTHFR多態性可能導致低峰值BMD。另外也有文獻[10]報道過純合MTHFR多態性和雜合子LRP5突變會導致婦女具有非常低的峰值BMD。此外Campos-Obando等[11]曾報道過一名27歲的婦女在她第一次懷孕的第七個月出現胸背部疼痛，BMD測量示嚴重骨質疏松，DNA分析發現LRP5基因突變。而Butscheidt等[12]最近對7例PLO患者進行基因分析，發現基因 LRP5、COL1A1 和 COL1A2 存在新突變與 PLO 相關。

PLO 的發生可能與妊娠前所存在的骨質疏松或骨量減少有關，而妊娠或哺乳加重了骨量進一步丟失。有文獻[13]報道哺乳期婦女的骨密度會暫時降低3%至9%。胎兒生長和哺乳需要鈣。為了滿足胎兒發育過程中對鈣的大量需求，尤其是在妊娠晚期，母體腸道對鈣的吸收增加了一倍。而即使懷孕期間母體內鈣穩態平衡，脊椎和髖部的骨密度也會減少[14]。但研究發現，妊娠期婦女由于體內高的泌乳素、胎盤泌乳素及雌激素水平，增強了1α羥化酶的活性，使l,25(OH)2D3水平較非妊娠期高2～4倍，可促進腸道對鈣的吸收，在充分補鈣的條件下妊娠期婦女骨量很少丟失[15]。

PLO的發生與妊娠期和哺乳期 PTH相關蛋白 (PTHrP) 水平的升高有關。有研究[16]發現孕期和哺乳期胎盤和乳腺分泌大量的PTHrP，PTHrP在妊娠期母嬰鈣轉運和哺乳期乳汁鈣動員中起重要作用。研究[17]發現在哺乳期的女性(110例)中，母乳喂養者PTHrP水平在50%的個體中可以檢測到(>0.35 pmol/L)，而在人工喂養者中僅有<6%的個體可以檢測到；這說明哺乳能使PTHrP升高，說明PTHrP升高與妊娠及哺乳期間骨量丟失有關。Tran等[18]報道，31歲的哺乳期婦女在第一次分娩后1～2個月出現椎體骨折，檢測到其PTHrP水平升高。在停止哺乳后2周， PTHrP 水平則緩慢下降。此外曾有研究發現在哺乳期間，PTHrP水平升高與脊柱和股骨頸的BMD呈負相關，與母乳喂養狀態、月經恢復、膳食鈣攝入量、以及雌二醇、催乳素和PTH的水平無關[19]。 低體重，飲食中鈣攝入量低，酒精或煙草濫用，月經不調，克羅米芬治療不孕癥、腸病和使用肝素等因素也被認為是PLO發生的危險因素[20-23]。

2 治療方案

2.1 基本措施

停止哺乳、均衡飲食、避免負重、改變不良生活史、停用相關藥物。PLO患者在哺乳時會導致患者體內鈣進一步流失，眾多研究[24-27]均認為PLO患者應停止母乳喂養。而目前已知的與PLO相關的危險因素包括低體重、飲食中鈣攝入量差、酒精或煙草濫用等。因此在PLO的治療中，一些基本的措施能顯著影響PLO的預后，如均衡飲食、改變不良生活史、停用相關藥物以及健康教育。有關文獻[25]報道了一例PLO患者長期素食、缺乏陽光和運動，在治療過程中，她的25(OH)D3水平并沒有像預期的那樣增加，通過對患者宣教，均衡飲食，增加陽光和運動，患者的25(OH)D3水平逐漸恢復正常；1年后隨訪，背部疼痛明顯減輕，骨代謝指數，骨密度(Bone mineral density, BMD)有所改善。

2.2 鈣和維生素D

鈣劑和維生素D是維持骨代謝平衡的基本補充劑。Cranney等[28]研究證實，大量婦女在哺乳期鈣攝取降低導致脊柱骨密度降低4.2%，而安慰劑組降低4.9%。鈣劑和維生素D是各種治療措施的必要條件。有學者[25]推薦使用維生素D(800U/d)和碳酸鈣(1 200 mg/d)，治療PLO患者3個月后，其臨床癥狀逐漸好轉。1年后隨訪，背部疼痛明顯減輕，骨代謝指數，BMD有所改善，并且沒有復發。

2.3 骨吸收抑制劑

常見藥物包括：雙膦酸鹽、雌激素類、降鈣素和RANKL抑制劑等。目前未見雌激素類藥應用于PLO患者。

雙膦酸鹽(bisphosphonates，BPs)被認為是治療PLO的一線治療藥物[3, 29]。曾有文獻[30]報道5患者接受雙膦酸鹽治療，在治療后1年，脊柱BMD值增加了23%(P=0.0014)。再次妊娠時，有一名拒絕接受雙膦酸鹽治療，在產后時期持續骨折，而另外有兩名患者(均隨訪至少10年)在妊娠期外發生骨折。另有一例經唑來膦酸治療1年后脊柱及髖關節BMD分別增加28.3%和1.1%[31]。此外，還有一個病例，由于該患者經雷奈酸鍶治療7年后骨密度沒有進一步改善，轉換為伊班膦酸鹽3年后，脊柱骨密度增加了9.9%[32]。BPs治療PLO患者的并發癥尚未研究清楚。雙膦酸鹽粘附在骨骼上，在骨骼中停留很長時間。有研究[33]發現雙膦酸鹽可以穿過胎盤并影響胎兒骨骼。有動物研究[34]表明正在進行的雙膦酸鹽治療對懷孕大鼠具有毒性作用。然而，沒有相關文獻報道在懷孕期間孕婦服用雙膦酸鹽對所生的兒童有任何骨骼或牙齒畸形的影響[35]。對于再次妊娠是否使用雙膦酸鹽，有文獻[36]報道如果患者計劃1年內懷孕，則不應開始使用雙膦酸鹽治療。如果婦女沒有懷孕計劃，可以開始治療，但應告知婦女在計劃懷孕之前至少6個月停止治療，如果婦女在治療期間懷孕，應立即停止治療。

降鈣素是一種鈣調節激素，減少骨量丟失并增加骨量。降鈣素類藥物的另一突出特點是能明顯緩解骨痛。目前應用的主要有鼻吸降鈣素和注射用降鈣素。曾有文獻報道[37-39]使用鼻吸降鈣素治療PLO患者取得較好的療效。但由于鼻吸降鈣素的使用與惡性腫瘤的發生相關，目前從部分市場上撤出。可注射降鈣素僅用于短期使用。考慮到對長期安全性的擔憂，臨床醫生應仔細考慮是否讓年輕婦女接受這些藥物的長期治療[40]。

地諾單抗(denosumab)是一種有獨特作用機制的骨吸收抑制劑，減少骨吸收，增加骨密度。有文獻[41]報道地諾單抗治療PLO伴有多發性椎體壓縮性骨折的1例患者，6個月后她的L2-4的BMD由之前0.711 g/cm2增加至0.828 g/cm2，左股骨頸的BMD由0.589 g/cm2增加至0.613 g/cm2，于此同時疼痛得到了顯著的緩解，生活質量得到改善。另外還有研究[27]報道用地諾單抗治療2位PLO患者，疼痛都明顯減輕，骨密度顯著提高，隨訪期無新發骨折。而關于應用地諾單抗治療PLO是否會影響母嬰的安全性也備受關注。有報道[42]食蟹猴接受皮下注射高于推薦的人用劑量的地諾單抗，在器官發生過程中，未發現母體毒性或胎兒危害的證據。然而，在RANKL敲除小鼠中，觀察到胎兒淋巴結發育不全，以及出牙后牙齒和骨骼生長受損[43]。地諾單抗的平均半衰期為25.4 d，其濃度在4～5個月內下降。研究沒有發現它在人體內的積累[44]。有文獻[45]報道由于地諾單抗對母嬰發育的影響尚不清楚，建議在下一次懷孕前6個月停止注射地諾單抗。

2.4 骨形成促進劑

甲狀旁腺素類似物是目前促骨形成的代表性藥物，其代表藥為重組人甲狀旁腺素氨基端1-34活性片段(recombinant human parathyroid hormone 1-34, rhPTH 1-34)，被認為是PLO患者安全且有效的藥物。Polat等[13]報道一例嚴重PLO及多發性椎體壓縮性骨折，用rhPTH 1-34治療12、18個月時，腰椎BMD分別增加8%和27%，幾個月后疼痛完全緩解。此外，Ijuin等[45]曾報道一例PLO患者接受rhPTH 1-34治療6個月，患者腰2-4節段BMD增加16.5%，并且疼痛明顯減輕。Hong等[46]報道，對于PLO患者，尤其是多發性椎體骨折患者，使用rhPTH1-34者腰椎BMD較對照組顯著升高。Winarno等[47]報道了1例復雜的PLO伴有多發性骨折患者在BPs治療失敗后轉為rhPTH1-34治療成功的案例。通過使用rhPTH1-34治療18個月后，患者的BMD進一步改善，且無新發骨折。然而其重要的一個副作用是骨腫瘤的風險，這取決于治療的劑量和持續時間。有文獻[45]報道在器官發生過程中，若使用rhPTH1-34的劑量超過人類劑量的60倍，會導致胎兒骨骼偏離或變異發生率增加。rhPTH1-34尚未在人類胎兒發育方面進行過研究，也沒有臨床數據可用于確定rhPTH1-34是否分泌到乳汁中。rhPTH1-34的半衰期為1 h并且不會在骨骼中積累，這提示如果在懷孕前停止給藥，胎兒不會受到影響。

2.5 雙重作用藥物

維生素K類，也被用于PLO的治療。Tsuchie等[48]是首次報導使用維生素K2治療4名PLO患者，每日給予每名患者45 mg維生素K2，經過一段時間的治療，每一名患者均取得良好的效果，患者疼痛減輕，腰椎及股骨頸的BMD均明顯升高。但是之前均未報道過使用維生素K2治療PLO的案例，因此維生素K2可作為一種備選方案。

雷奈酸鍶也是一種雙重作用類藥物。Zarattini等[49]報道，合并椎體壓縮性骨折的PLO患者采用雷奈酸鍶治療，同樣可以快速有效增加BMD。但是該藥物可能引起心腦血管嚴重不良反應，限制了其廣泛應用。歐洲藥品管理局公布在保持雷奈酸鍶上市許可的情況下限制該藥物的使用，雷奈酸鍶僅用于無法使用其他藥物治療的嚴重骨質疏松癥患者[50]。

2.6 骨折的治療

PLO患者常會出現椎體壓縮性骨折(vertebral compression fractures, VCFs)甚至股骨頸骨折。Bayram等[51]第一次報道應用經皮椎體后凸成形術(PKP)治療PLO導致的VCFs。盡管PKP在VCFs的止痛中是非常成功的，但是PKP對年輕婦女可能產生的不良影響仍未知。Kim等[52]對1名妊娠期間多節段VCFs的患者使用經皮椎體成形術(PVP)，VAS評分由術前8分降低到1分，疼痛顯著緩解，生活質量明顯改善。目前對于年輕VCFs患者使用PVP或PKP治療仍存在爭議，因此PLO椎體壓縮骨折仍應首選藥物治療。

Aynaci等[53]報道1例27歲初產婦的PLO病例，產后早期出現雙側髖部疼痛，X線和CT掃描顯示雙側股骨頸和髖臼骨折，采用雙側全髖關節置換術進行手術治療。術后兩年隨訪中，患者情況良好，Harris髖關節評分右側為91，左側為94。此外還有文獻[54]報道過1例34歲PLO患者雙側股骨頸骨折后采用內固定手術治療，術后6個月隨訪，患者疼痛消失，并且股骨頭沒有發生缺血性壞死。有文獻[55]報道當年輕女性發生雙側股骨頸骨折時，建議早期手術恢復解剖位置，以避免遠期嚴重并發癥。

2.7 PLO再次妊娠時復發

另一個重要問題是PLO患者再次妊娠時妊娠哺乳相關性骨質疏松癥的復發[56]。有文獻[30]報道PLO患者再次妊娠骨折復發率可高達33%。因此，患有妊娠哺乳相關骨質疏松癥的患者應該被警告，之后的妊娠具有復發風險并進行積極治療。

PLO是一種罕見的臨床病癥，會影響患者的生活質量，是導致長期殘疾的重要隱患。雖然沒有明確的診斷標準，但對于存在骨質疏松危險因素的女性在妊娠或產后突發腰背和髖部疼痛應考慮到PLO及脆性骨折的可能。PLO發病機制仍需要進一步的深入研究，更為重要的是采取積極有效的個性化治療方案。