貓傳染性腹膜炎的治療

張心怡

(華中農業大學，湖北武漢430070)

1 介紹

貓傳染性腹膜炎病毒（FIPV）是冠狀病毒科的成員，可以影響任何年齡的貓，但在3歲以下，特別是4至16個月的貓中最常見。FIP通常發生在貓舍（純種貓），庇護所，小貓養殖/救援站等貓密集的地方。屬于典型的地方性感染，發病率可隨時間變化有很大波動。一旦出現臨床癥狀，死亡率極高。FIP的詳細臨床癥狀以及診斷方法可在早期的綜述中找到，不在本文中討論。

FIP病毒（FIPV）通過常見的貓腸道冠狀病毒（FECV）中的特定突變而產生，其在全世界的貓中普遍存在并且本身不是嚴重病原體。在貓咪密集的環境中，FECV在看似健康的貓的糞便中脫落，直接掉進糞便或污染的墊料和其他污染物導致傳播。當FECV復制水平非常高時，在初始感染期間可能會大量產生能夠引起FIP的FECV突變體。然而，只有小部分暴露于這些突變病毒的貓會發展為FIP。對FIP的抗性是復雜的并且涉及遺傳易感性，暴露時的年齡和在感染期間的應激，都對貓抵抗病毒的能力有負面影響。在FIP出現的第一個跡象之前，病毒已經在小貓或幼貓的身體內定植并大量繁殖，往往有明顯發病癥狀時已經十分嚴重。(HartmannandRitz，2008)

本綜述的目的是更新FIP治療的知識，在過去的10年中，出現了許多關于FIP的研究，我們對其的了解也大大增加。然而，仍然沒有簡單的方法來預防疾病，也沒有辦法有效地治療它。希望這種情況會隨著我們對引起FIP的因素和針對FIP病毒復制的關鍵步驟的藥物的日益了解而改變。

目前有以下幾種方法用FIP治療貓(Pedersen，2014)：第一種方法是使用特異性抑制病毒復制的藥物，這也是目前治療其他病毒最常見的方法；第二種方法是用抑制炎癥反應的關鍵方面，例如干擾素的使用，但第二種方法很少獨立地起作用，往往與特定的抗病毒藥物組合時才產生療效；第三種方法是非特異性地刺激免疫系統使得動物機體能夠自主克服感染。在臨床治療中一般結合這些類型的治療中的一種或多種。

2 抗病毒藥物

成功的抗病毒療法應該只針對病毒基因組特定區域，抑制病毒感染或復制的關鍵過程的藥物，這樣可以避免對宿主細胞造成不必要的傷害。貓科冠狀病毒具有幾種與HIV-1活性相似的基因，包括RNA依賴性聚合酶和病毒蛋白酶。逆轉錄病毒蛋白酶是HIV-1的另一個重要靶標，并且逆轉錄酶，蛋白酶和整合酶抑制劑的組合在大多數患者中有效地將HIV-1減少為慢性亞臨床感染。基于對其他病毒蛋白酶抑制劑的經驗，證明3C樣蛋白酶抑制劑（GC376）對實驗性FIPV感染非常有效(Pedersenetal.，2018)。冠狀病毒的許多結構蛋白首先從mRNA轉錄為多蛋白，其被蛋白酶切割成其組成部分。但隨后對自然獲得性FIP的貓進行的研究表明，它們難以治療。然而，這是第一項證明抗病毒化合物在自然界中治療FIP的潛力的研究，并且在治療12周后，20只貓中有6只在一年內保持無病。

抗新興RNA病毒的最有希望的抗病毒藥物之一是腺苷核苷-磷酸前藥GS-5734(Pedersenet al.，2019)。GS-5734在組織培養和小鼠感染模型中有效預防恒河猴實驗性埃博拉，并抑制流行病和人畜共患冠狀病毒。這些有希望的研究結果促使對GS-5734及其母體核苷GS-441524進行初步研究。貓的FIPV感染發現貓GS-441524和GS-5734在貓細胞中具有與FIPV相當的EC50（1.0μM）和CC50（＞100μM）值。因此，決定將重點放在化學性較低的GS-441524上，以便與實驗室貓進行進一步測試。研究證明GS-441524在治療天然FIP貓的安全性和有效性。GS-441524等小分子藥物可以很容易地進入細胞并與關鍵靶分子相互作用。與通過阻礙病毒復制的細胞過程抑制FIPV的公開物質或藥物不同，小分子如GS-441524直接干擾病毒編碼的復制過程。

GS-441524抑制CRFK細胞培養物中血清型IIFIP病毒（FIPV）的復制，EC50約為1μM，在100μM時無毒性。在天然存在的FIP的兩只貓的腹水中抑制巨噬細胞培養物中的野生型FIPV復制。在體外由CRFK細胞和體內PBMC進行三磷酸化。實驗室貓的藥代動力學研究表明，在單劑量5mg/kgSC或IV后24小時內有效血液水平。用2或5mg/kgGS-441524SCq24h成功治療嚴重的實驗性滲出性FIP，持續兩周。(Murphyet al.，2018)

用于治療瘧疾的藥物氯喹被證明在體外抑制FIPV復制并具有抗炎特性，但氯喹治療組丙氨酸氨基轉移酶水平升高，表明有不利于宿主的毒性作用(Takanoetal.，2013)。環孢菌素A也顯示出具有抗冠狀病毒活性，證明許多親免疫蛋白與冠狀病毒非結構蛋白（Nsp1）強烈相互作用，并且蛋白抑制劑如環孢菌素A阻斷所屬的冠狀病毒的復制。這證實了細胞親免蛋白在冠狀病毒復制中的作用(Takanoetal.，2013)。氯喹和環孢菌素等抗病毒藥物的問題在于它們通過作用于細胞和病毒活動常見的途徑，冠狀病毒占據正常的細胞通路以促進它們自身的復制，但氯喹和環孢菌素的抗病毒作用不能與它們對細胞的負面作用分離，因此也不能與宿主分離。所以氯喹在體內的抗病毒活性不如體外活性，同時在宿主中存在毒性作用。

3 抗炎和免疫抑制藥物

許多藥物具有抗炎和免疫抑制活性。潑尼松龍和烷化藥物如環磷酰胺已被用于減少FIP貓的臨床癥狀，但沒有證據表明它們直接影響疾病發展。腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑已經使用了一段時間以緩解FIP的一些體征。其中最受歡迎的藥物之一是戊氧呋喃。(Fischeretal.，2011)因其用于控制??人類血管炎而廣泛用于FIP，血管炎是FIP病理生理學的重要組成部分。一項對已證實為FIP的23只貓的研究未能檢測出戊氧基茶堿對存活時間，生活質量或任何與FIP相關的臨床或實驗室參數的影響(Fischeretal.，2011)。

4 非特異性免疫刺激藥物

幾十年來，非特異性免疫刺激劑的使用在獸醫學中很流行，通常基于對FIP的貓白血病病毒（FeLV）和/或貓免疫缺陷病毒（FIV）共同感染的特定體征的所謂功效。聚異戊二烯基免疫刺激劑（PI）是最新的植物提取物，聲稱可以延長一些貓的生命(Fischeretal.，2011)，使用溫和形式的干燥FIP。目前使用這種生物制劑是基于對三只貓的研究，據報道其中一只貓被治愈了長期治療后的FIP。然而，所有三只貓的非滲出性疾病都局限于單個腸系膜淋巴結；其中兩只貓在試驗開始時是健康的，而后期出現亞臨床癥狀。

必須強調的是，所有這些生物免疫刺激劑用于治療FIP都是非批準使用，因為大多數是有條件許可或許可用于患有FIV感染的貓，或者是PI，貓皰疹病毒。此外，這些化合物可能很昂貴，沒有明顯益處的證據。這些藥物的劑量方案通常是不確定的，并且通常更多地基于通過施用小劑量或較不頻繁地治療來限制成本。盡管這些治療方案都是相對安全的，但在缺乏足夠的預測試的情況下，在推薦這些藥劑用于一般用途之前進行有效的臨床測試是很重要的。

5 總結

FIP的診斷不難，常規CBC、血清蛋白、白蛋白和球蛋白測定的結果常常可以確診疾病。黃色，粘液性，炎性腹膜（或胸膜）積液是FIP流行形式的特征，而回腸-結腸區域，腎臟和腸系膜淋巴結中的神經系統體征，葡萄膜炎和腫塊是非溢流形式的特征都可以合理確定地進行FIP的診斷。

由于目前篩選出的抗病毒藥物在組織培養和實驗性貓感染研究中得到了幾乎相同的結果，那么一個關鍵的問題就是如何比較各種抗病毒藥物的有效性和安全性。抵制網絡夸裝藥效的噱頭出現，使得飼主承擔高昂的費用但是并無法達到預期的療效，減少對飼主帶來的負面情緒。重要的是，所有治療藥物應在足夠數量的確診疾病的貓以及隨機對照實驗，安慰劑對照和雙盲方式下進行充分測試。最有希望的療法可能涉及專門針對病毒復制中重要的病毒蛋白的藥物。冠狀病毒具有大的基因組，具有許多潛在的靶基因，并且希望開發出安全有效的抗病毒藥物。預計這些藥物會成為為人類新出現和高度致命的冠狀病毒感染的分支研究。