六味祛風活絡膏治療氣滯血瘀型肩關節周圍炎多中心臨床研究

盧敏 鄺高艷* 沈永勤 張潤寧 高治國 侯衛征

1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007 2.青海省中醫院，青海 西寧 810000 3.陜西中醫藥大學第二附屬醫院，陜西 咸陽 712000 4.運城市鹽湖區人民醫院，山西 運城 044000 5.忻州市中醫醫院，山西 忻州 034099

肩關節周圍炎又稱凍結肩，是指各種原因引起的肩關節關節周圍組織粘連，以肩關節疼痛及功能障礙為主要臨床表現[1-2]，是臨床上的常見病及多發病[3-4]，其發病與慢性勞損、外傷、退變等有關[5-8]。目前治療上主要采取對癥治療(如口服消炎止痛、解痙藥及類固醇類的藥物，但長期服用容易發生胃腸道反應及激素相關副作用)、激素及局麻藥局部封閉治療、物理療法、中藥熱敷、推拿手法、針刀松解及關節內封閉治療，可取得一定的臨床療效。但仍有部分患者的病情存在病程長，病情反復的特點，甚至部分患者進入長期慢性的疼痛及關節的功能障礙的不良結局，嚴重影響患者的身心健康及生活質量。因此，尋求更有效的治療方案治療肩周炎是臨床上的重點及難點[9-12]。

肩周炎屬于中醫骨痹范疇，其發病與氣血不足，外感風寒濕及閃挫勞傷有關，以氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、氣血虧虛證、肝腎虧虛等證型多見[13-17]。六味祛風活絡膏是由貴州苗藥藥業有限公司研制生產的中藥6類制劑，于2013年經國家食品藥品監督管理總局批準上市(國藥準字Z20130016)，臨床上用于氣滯血瘀型肩關節周圍炎[18]，取得良好的臨床療效。現為進一步行藥物上市后再評價六味祛風活絡膏治療肩關節周圍炎的安全性、有效性。本方案采用多中心、開放性、觀察性的臨床研究設計方法，以湖南中醫藥大學第一附屬醫院為負責單位，青海省中醫院、陜西中醫藥大學第二附屬醫院等21家中心評價六味祛風活絡膏對肩關節周圍炎(氣滯血瘀證)的療效及安全性，為六味祛風活絡膏制定臨床用藥和補充、完善說明書提供數據支持，為其進一步臨床推廣應用奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2015年9月至2017年4月，湖南中醫藥大學第一附屬醫院、青海省中醫院、陜西中醫藥大學第二附屬醫院、忻州市中醫院、四川省樂至縣中醫醫院、南昌市新建區中醫醫院、成都市雙流區中醫醫院、青海省交通醫院、南寧市邕寧區人民醫院、青海省民和回族土族自治縣中醫院、陜西省武功縣武功藍天醫院、河北省邯鄲市永年縣第二醫院、山西省長治市人民醫院、山西省運城市中醫醫院、山西省運城市鹽湖區人民醫院、漯河市中醫院、河北省永年縣第一醫院、邯鄲市人民醫院、安陽市人民醫院、陜西省咸陽市彩虹醫院、漯河醫學高等專科學校第三附屬醫院等21家醫院參與六味祛風活絡膏上市后再評價臨床研究，共收集病例2 111例。性別：全分析集(full analysis set，FAS)為男性804例(38.10%)，女性1 306例(61.90%)，1例性別數據缺失；符合方案集(per protocol set，PPS)為男性771例(38.19%)，女性1 248例(61.81%)，1例性別數據缺失。年齡：FAS為(52.78±12.24)歲，平均年齡52.50歲；PPS為(52.65±12.25)歲，平均年齡52.40歲。體重：FAS為(63.68±10.10) kg，平均體重62.50 kg；PPS為(63.73±10.13) kg，平均體重63.00 kg。體質量指數：FAS為(23.55±2.82) kg/m2，平均體質量指數為23.45 kg/m2；PPS為(23.56±2.82) kg/m2，平均體質量指數為23.48 kg/m2。臨床試驗經組長單位湖南中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會2015年9月24日審查通過(倫理批件號：HN-LL-2015-007-02)。

1.2 診斷標準

參照第4版《實用骨科學》[19]和2012年中華中醫藥學會組織編寫的《中醫骨傷科常見病診療指南》[20]擬定。(1)病史：病程長短不一，由外傷或者著涼等原因引起。(2)癥狀體征：肩關節疼痛，壓痛，活動受限。(3)影像檢查：急性期X線檢查一般呈陰性，慢性期X線平片可見到肩部骨質疏松，或岡上肌腱、肩峰下滑囊鈣化征。(4)氣滯血瘀證辨證要點：肩部腫脹，疼痛拒按，以夜間為甚，舌質淡或有瘀斑，舌苔白或薄黃，脈弦或細澀。

1.3 納入病例標準

符合肩關節周圍炎診斷標準；18周歲以上患者；簽署知情同意書。

1.4 排除病例標準

局部皮膚破損或有皮膚病者；妊娠或哺乳期婦女；對膏藥和試驗用藥過敏者；研究者認為不宜入組者；精神障礙患者。

1.5 脫落及剔除病例標準

研究中病情加重或惡化，必須采取緊急措施者；研究中受試者發生了某些合并癥、并發癥或特殊生理變化，不適宜繼續接受研究。

1.6 方法

1.6.1試驗用藥：六味祛風活絡膏(國藥準字Z20130016)，所有藥物均由貴州苗藥藥業有限公司提供。

1.6.2干預方案：使用六味祛風活絡膏外貼患處，每次1貼，每日1次。療程：4周。合并用藥規定：試驗期間建議不使用其他治療肩關節周圍炎的外用藥物。針灸、電針、推拿、功能鍛煉、止痛藥等可根據情況選用。僅用藥前后自身對照臨床療效及安全性評估，無對照組。

1.6.3療效評價指標：(1)肩關節疼痛。采用視覺模擬量化評價(VAS評分)，在入組、用藥后第2周、第4周以及過程中患者通過日記卡自行記錄。(2)肩關節功能活動(Melle評分)。對肩部的5個動作進行量化評價：①肩外展：<30°為3分；30°～90°為2分；90°～120°為1分；>120°為0分。②肩中立位外旋：<0°為3分；0°～20°為2分；>20°為1分。③手到頸項：不能為3分；困難為2分；較容易為1分；正常為0分。④手到脊柱：不能為3分；S1水平為2分；T12水平為1分；T12水平以上為0分。⑤手到嘴：完全喇叭征為3分；部分喇叭征為2分；肩內收0°～40°為1分；肩內收0°為0分。(3)單項癥狀。對肩關節部位壓痛、肩部肌肉萎縮采用量化分級評分的方法進行評價。①肩關節部位壓痛：輕度(2分)：輕微壓痛，無痛苦表情；中度(4分)：明顯壓痛，痛苦表情，尚可忍受；重度(6分)：輕壓即明顯疼痛，拒按。②肩部肌肉萎縮：輕度(2分)：三角肌隆起較對側欠飽滿；中度(4分)：三角肌隆起較對側明顯消瘦；重度(6分)：三角肌隆起較對側平坦。

1.7 安全性評價

皮膚局部刺激及可能出現的不良反應(癥狀)，用藥后隨時觀察；一般體檢項目，如體溫、脈搏、呼吸、血壓等(0、14、28 d)；血常規、尿常規、大便常規、心電圖和肝功能(ALT、AST、TBIL、γ-GT、ALP)、腎功能(Cr)。以不良反應發生率為主要安全性評價指標。

1.8 統計學方法

統計分析將采用SAS 9.1.3統計分析軟件進行計算。根據分析指標的分布，如資料符合正態分布，采用參數檢驗，如資料不符合正態分布且經數據轉換仍不符合參數檢驗要求，將采用非參檢驗。采用描述性分析方法對研究中出現的不良事件、不良反應，以及實驗室檢測指標治療前正常但治療后異常的情況進行分析，同時采用單因素分析和多因素分析(如Logistic回歸)分析不良事件發生與各種因素的關系。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P<0.05認為差異有統計意義。

2 結果

2.1 主要療效

經過4周的治療，肩關節疼痛較治療前明顯改善，治療前肩關節疼痛VAS計分FAS(PPS)：6.18±1.67(6.19±1.68)，經統計分析95%CI(6.11，6.25)；治療后肩關節疼痛VAS計分FAS(PPS)：1.64±1.45(1.57±1.38)；疼痛計分的改善值FAS(PPS)：4.54±2.00(4.61±1.95)，治療前后差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 次要療效指標肩關節功能活動療效

經過4周的治療，肩關節功能活動較治療前明顯改善，治療前肩關節功能活動積分FAS(PPS)：7.34±2.98(7.36±2.99)，治療后肩關節功能活動積分FAS(PPS)：2.77±2.37(2.72±2.33)；經統計分析95%CI(4.99，5.20)，治療前后差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 單項癥狀總積分分析

經過4周的治療，單項癥狀總積分較治療前明顯降低，治前單項總積分FAS(PPS)：5.62±2.37(5.66±2.37)，治療后單項總積分FAS(PPS)：2.23±1.72(2.21±1.71)；經統計分析95%CI(3.29，3.49)，治療前后差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 不良事件/反應

入組2 111例，有32例發生不良事件，發生不良事件人數占入組總的1.52%，發生不良反應的人數占入組總的1.33%。主要不良反應有局部皮膚瘙癢、紅腫、斑疹、刺痛、尿頻、尿急等癥狀，出現尿紅細胞、白細胞輕度異常，試驗期間未做處理且均已緩解或消失；治療前后血常規、尿常規、大便常規及肝、腎功能檢測未發現明顯異常，表明該藥無明顯不良反應。

3 討論

肩周炎是以肩關節疼痛和運動功能障礙為主要臨床特征的一類疾病的統稱，包括肩關節周圍肌肉、肌腱等周圍軟組織的病變[21-23]。目前病因尚不明確，一般認為與下列因素相關：創傷、慢性勞損、軟組織退變及肩關節以外疾病、寒冷刺激等有關[24-26]。治療上主要采取對癥、支持治療(如口服消炎止痛、解痙藥及類固醇類的藥物，但長期服用容易發生胃腸道反應及激素相關副作用)、局部封閉(曲安奈德、地塞米松)、紅外線、電磁波物理療法等，但對于重患者而言，肩關節關節囊嚴重攣縮，軟組織缺乏彈性，加上患者感到疼痛劇烈造成治療療效不佳[27-30]。

肩關節周圍炎又稱凍結肩，本病好發于40～70歲的中老年人，發病與年齡密切相關，中醫常稱之為“五十肩”。中醫認為以氣血不足，外感風寒濕及閃挫勞傷為病因，以氣滯血瘀、寒濕痹阻、氣血虧虛、肝腎虧虛為基本病機，臨床上的常見證型為氣滯血瘀證及風寒濕痹證，治以活血化瘀、祛風除濕、消腫止痛，則可對因治療，緩解癥狀，彰顯療效[31-33]。

六味祛風活絡膏方中，以姜黃，辛，苦，溫。歸脾、肝經，具破血行氣，通絡止痛之功效為君藥，見血飛，辛、微苦，具祛風除濕，活血化瘀，消腫止充痛之功效，為臣藥；威靈仙，辛、咸，溫，歸膀胱經。具祛風除濕，通絡止痛，為臣藥。乳香，辛，苦，溫。歸肝、心、脾經；沒藥，苦，辛，平，歸心、肝、脾經，二藥具活血止痛，消腫生肌之功，共為佐藥；冰片，辛，苦，微寒，歸心、脾、肺經，具開竅消腫止痛之功，冰片微寒尚可監制方中他藥之溫，不致出現溫熱之偏頗，故為佐使藥。一君二臣二佐一使配伍嚴謹，諸藥合用，共奏祛風除濕，活血化瘀，消腫止痛之功能。適應病癥為肩痹，邪瘀互結所致的肩關節疼痛，抬舉受限等證。前期研究表明，六味祛風活絡膏對肩周炎引起的肩關節疼痛、屈伸不利等辨證為氣滯血瘀證療效較好[18]。

本研究治療前后比較肩關節疼痛明顯改善，六味祛風活絡膏治療肩關節周圍炎療效確切，肩關節功能活動療效、單項癥狀總積分，治療前后比較差異有統計學意義。疼痛為凍結肩的突出癥狀，故六味祛風活絡膏通過減輕疼痛，從而逐漸改善功能，進而改善肩關節癥狀，體現出祛風除濕，活血化瘀，消腫止痛之功。在安全性方面，2 111例入選病例中試驗組有32例發生輕度不良事件，試驗期間未做處理且均已緩解或消失。試驗前后進行血、尿、便常規及心、肝、腎功能檢測未發現明顯異常，說明六味祛風活絡膏臨床應用比較安全。此次研究表明六味祛風活絡膏治療肩關節周圍炎療效確切，臨床應用安全。

此外，六味祛風活絡膏對膝骨關節炎、腰椎骨關節炎及骨質疏松癥等慢性筋骨疾病出現的局部疼痛、活動不利等辨證為氣滯血瘀證時也具有較好的臨床療效，與中醫“異病同治”相符[35-36]，但更多的臨床療效及安全性需進一步研究。