DXA測量骨密度的精密度評估及其應用

黎康弟 張金山 姚云 陳壟肸 麥家杰

廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院核醫(yī)學科，廣東 廣州 510150

骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是一種以骨量降低及骨顯微結(jié)構(gòu)退化，骨脆性增加易發(fā)生骨折為特征的全身系統(tǒng)性骨骼疾病，隨著人口老齡化的日趨嚴重，OP已成為我國面臨的重要公共健康問題[1]。目前，有多種手段可用于骨密度(bone mineral density，BMD)的測量以診斷OP及評估脆性骨折風險，各有其適用范圍和局限性[1-2]，其中應用雙能X線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)定量測量則被WHO推薦為OP的診斷標準[3]。DXA具有高精密度、掃描時間短、低輻射劑量以及穩(wěn)定的校準效能，價格便宜，結(jié)果精準可靠等獨特優(yōu)勢而被廣泛應用于臨床。雖然DXA骨密度儀是一種高精度儀器，但必然有一定的測量誤差，操作者的操作對DXA測量質(zhì)量至關(guān)重要[4]，故必須采取有效的質(zhì)量控制方法，以確保測量結(jié)果的真實性、可靠性。本研究應用短期精密度實驗，通過分析標準差的均方根(RMS-SD)和百分變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)的均方根(RMS-CV)來觀察骨密度測量的精密度誤差(precision error，PE)，并根據(jù)PE來計算最小顯著性變化值(least significant change，LSC)和最短隨訪時間所需的變化，從而篩選出骨密度測量中最佳的感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，為準確評估OP療效和確定隨訪間隔時間等提供量化指標和參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

根據(jù)納入標準和排除標準共確定124例受檢者，均來自本院的健康體檢者，其中男性31例，女性93例，年齡25.2～79.6歲，平均年齡為(54.1±8.9)歲。全部受檢者經(jīng)知情同意后均連續(xù)重復測量2次，在第2次測量前，要求患者下床后再上床重新定位。由本科室4名技術(shù)員(A、B、C和D)完成測量，每位技術(shù)員均完成31例受檢者的BMD測量。納入標準：男女性別不限，年齡在20～80歲，無影響DXA骨密度測量的不良因素。排除標準：①嚴重的腰椎解剖結(jié)構(gòu)異常，如嚴重脊柱側(cè)彎、嚴重退行性變、掃描部位骨折、外科手術(shù)致脊柱和全髖部異常等；②椎骨明顯硬化、增生；③各種可引起假性骨密度增高情況，如高密度異物、體表的藥膏、放射性核素顯像后有殘留放射性、胃腸鋇劑、造影劑殘留等；④擺位時腰椎軸線傾斜、偏移、人為側(cè)彎、髖部測量中骨內(nèi)旋角不準等。

1.2 骨密度測量儀

GE Lunar Prodigy型雙能X線骨密度儀。

1.3 每日質(zhì)量保證

每天在檢查前必須使用每日質(zhì)量保證(quality assurance，QA)測試及校正自檢程序完整執(zhí)行每日QA程序，用GE公司提供的黑色標準校準模塊來完成，該校準模塊包含類等同組織的材料，并具有3個已知骨礦質(zhì)含量的骨模擬室。每日QA測試通過后，骨密度儀方可正常使用。如果QA測試未通過，需重新定位校準塊，重復執(zhí)行QA程序，如果第2次還是測量失敗，則致電GE工程師尋求協(xié)助。在本研究期間，每日QA均為一次性通過，該期間機器沒有進行大維修。同時使用脊柱水模(GE公司提供的鋁梯腰椎體模)獨立評價校正結(jié)果，每周至少掃描體模一次。

1.4 BMD測量部位及方法

選擇腰椎及雙髖部為BMD檢查部位，BMD檢查需注意以下事項：感興趣區(qū)域內(nèi)必須保證無任何影響骨密度測定結(jié)果的因素，必須避免任何可以削弱X射線光束的物品，例如腰帶、紐扣、項鏈、鑰匙、手機等金屬性高密度物品，檢查前2～3 d沒有服用或注射放射性核素或鋇劑等高密度藥品等。

1.4.1腰椎BMD測量：采用腰椎后前位擺位法，囑受檢者仰臥于掃描床中間，以掃描床的中線作為參考來校正受檢者體位。受檢者的左右手臂必須遠離左右髖部的邊側(cè)，自第5腰椎開始往上掃描，兩側(cè)髂脊可見。理想的腰椎掃描圖像是腰椎垂直并位于掃描視野中間，掃描區(qū)域必須包含完整的第1～4腰椎，從兩側(cè)髂脊掃描到T12清晰可見。

1.4.2髖部BMD測量：采用腰椎后前位擺位法，受檢者仰臥于掃面床正中后(同腰椎BMD測量)，大腿略向外拉，雙腿內(nèi)旋15°～25°，然后將受檢者的足部放在廠家提供的股骨定位裝置來固定受檢者的腳，選擇定位按鈕時，出現(xiàn)定位激光燈，調(diào)整激光燈的位置，使起始激光點定位在股骨干的中部，距髂嵴一手間距離，點擊開始掃描。掃描區(qū)域應清晰準確包括大轉(zhuǎn)子、股骨頸和坐骨，股骨干垂直，小粗隆不顯示或者小部分顯示(即“顯而不露”)。左右髖部檢查順序時間先后不拘。檢查完畢后，檢查圖像質(zhì)量，若符合要求則點擊回歸靜泊位，檢查結(jié)束。

1.4.3PE及LSC的計算方法[5]：公式(1)～(4)分別為標準差(SD)、標準差均方根(RMS-SD)、CV、變異系數(shù)均方根(RMS-CV)的計算方法。PE用RMS-SD和RMS-CV計算表示，95%可信區(qū)間的最小顯著性變化值分別用LSC-SD、LSC-CV表示，其計算公式見公式(5)。各計算公式如下：

(1)

(2)

(3)

(4)

LSC=2.77×PE(RMS-SD，RMS-CV)

(5)

間隔時間(monitoring time interval，MTI)=

(6)

(7)

其中，式中χ為檢測值；n為樣本例數(shù)；SD 與s同義，皆為標準差；PE為精密度誤差；Z’為預計達到的可信度水平；n1為基礎測量次數(shù)；n2為跟蹤測量次數(shù)；MTI為隨訪間隔時間。

1.5 統(tǒng)計學分析

圖表制作使用Excel 2003軟件，統(tǒng)計分析使用SPSS 18.0軟件，相關(guān)性分析采用非參數(shù)檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各測量部位BMD 的PE與LSC統(tǒng)計結(jié)果

4位技術(shù)員的腰椎及雙髖不同 ROI的骨密度測量的PE和LSC結(jié)果見表1。表2表示不同測量指標團隊的水平。由此可見，不同操作者測量各感興趣區(qū)的各項指標的水平和團隊的平均水平是有差異的，各個技術(shù)員的每個測量位點的PE和LSC也不同。但采用非參數(shù)檢驗方法對不同技術(shù)員的CV進行統(tǒng)計學分析，L1～4、左、右股骨頸和左、右全髖部的P值分別為0.764、0.545、0.613、0.084和0.219(n=124)。

表1 不同技術(shù)員測量腰椎和髖部不同ROI的精密度誤差情況Table 1 Precision errors of different ROIs of the lumbar and hip measured by different technicians

注：A、B、C和D表示為4位不同的操作者(技術(shù)員)。

表2 不同測量指標團隊的平均水平Table 2 Average level of indicators by different measurement teams

2.2各測量部位不同感興趣區(qū)PE與LSC的對比及變化趨勢(圖1～4)

圖1 技術(shù)員A不同感興趣區(qū)的PE和LSC變化趨勢Fig.1 Change trend of PE and LSC in areas of interest by technician A

圖2 技術(shù)員B不同感興趣區(qū)的PE和LSC變化趨勢Fig.2 Change trend of PE and LSC in areas of interest by technician B

圖3 技術(shù)員C不同感興趣區(qū)的PE和LSC變化趨勢Fig.3 Change trend of PE and LSC in areas of interest by technician C

圖4 技術(shù)員D不同感興趣區(qū)的PE和LSC變化趨勢Fig.4 Change trend of PE and LSC in the area of interest by technician D

由圖1～4可見，對于腰椎BMD的測量，4名技術(shù)員的L1～4的PE和LSC均為最低；對于雙髖部，技術(shù)員A、C、D均以左全髖部的PE和LSC最低，技術(shù)員B則是左大粗隆的PE和LSC最低，但本實驗中4位技術(shù)員之間對于L1～4、左、右股骨頸和左、右全髖部測量的PE(CV)差異皆無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在各測量位點中，用標準差(SD)和變異系數(shù)(CV)這兩種表達方式所表示的PE和LSC在不同測量位點的波動幅度有所不同，但是就整體而言，不管是用RMS-SD和RMS-CV來表示PE，還是用LSC-SD和LSC-CV來表示LSC，這兩種表達方式的結(jié)果趨勢基本一致。每個技術(shù)員個體之間在各個測量位點的PE和LSC的波動幅度也是有個體差異的，腰椎各感興趣區(qū)的PE和LSC較雙側(cè)股骨的波動幅度小。SD所表示的PE和LSC較CV所表示的波動幅度要穩(wěn)定一些。技術(shù)員C的整體波動幅度比較穩(wěn)定，技術(shù)員B的整體波動幅度相對不太穩(wěn)定，但是在最主要的感興趣區(qū)，4名技術(shù)員的波動幅度都比較平穩(wěn)。

2.3 預計隨訪間隔時間的估算

由公式6計算[6]：隨訪MTI=LSC/預計BMD年變化率。本研究中，L1～4、左右全髖部等的PE值低、精密度誤差小，應選擇這幾個部位進行估算MTI。例如一個患者接受治療后，1年腰椎(L1～4)骨密度均值增加0.031 g/cm2，L1～4的LSC-SD為0.031 g/cm2，則通過公式可得出：MTI=LSC/0.031=0.031/0.031=1.0(年)。

3 討論

3.1 精密度與LSC

DXA骨密度儀是一種定量測定BMD的精密儀器，但仍存在測量誤差問題，測量誤差包括準確度誤差和精密度誤差。準確度誤差是一種系統(tǒng)誤差，是指測量結(jié)果與真值的一致程度，是對骨密度儀測量真值能力的反映。在不同的時間點測量同一個標準模塊，如其標準差(SD)及CV越小，則表明準確度誤差越小，被測量值越靠近真實值，該設備穩(wěn)定性就越好。精密度誤差又叫平方根標準誤(RMS-SD)，是指在相同的條件對同一被測量對象進行多次獨立的測量結(jié)果之間的一致性，反映了測量結(jié)果的重復性問題，可分為短期和長期兩種精密度誤差。長期精密度實驗比短期精密度實驗更重要，但長期精密度實驗至少需要1年的時間，而且還存在其他一些誤差因素，如儀器受局部溫濕度影響、探測器漂移、設備的機械損耗、更換操作者等，長期精密度實驗在實際應用中存在較大的難度。而短期精密度實驗作為評價重復性的指標，只要用來衡量骨密度變化的最小顯著性變化，對于每一個用于隨訪觀察患者骨密度變化的骨位點都可進行獨立的精密度研究，能更有效監(jiān)督患者骨密度的變化[7]。國際臨床骨密度測量學會(International Society for Clinical Densitometry，ISCD)推薦短期精密度實驗方法，即重復掃描15例患者每人3次(或30例患者每人2次)，每次掃描需重新定位[8]。本研究采用的也是短期精密度實驗。在臨床實踐中，骨密度儀的精密度除了儀器的系統(tǒng)誤差，還可能受到更換操作者或不準確的擺位及分析水平等影響，故有必要通過對受檢者多次骨密度測量計算精密度誤差和最小顯著性變化值LSC(LSC=2.77×PE)。同時可見，PE越小，則LSC越小。因此，在消除人為因素影響的情況下，LSC與測量方法的精密度密切相關(guān)，測量方法的精密度好，LSC就小，反之則大。RMS-SD表示絕對精密度(單位是g/cm2)，RMS-CV表示相對精密度(用CV%表示)。ISCD嚴格規(guī)定了精密度，要求每個操作者測量各骨位點的精密度誤差(CV%)可接受的范圍為腰椎、全髖的CV%分別為1.9%和1.8%，95%可信區(qū)間(LSC-CV%)分別為5.3%和5.0%，如果技術(shù)員的精密度誤差不能滿足上述最低的誤差，則需對操作者進行重新培訓再獨立上崗[8]。在本研究中，4名技術(shù)員的腰椎和左右全髖部中全部主要的感興趣區(qū)的相對精密度均遠低于上限，均符合ISCD的要求。

3.2 最佳感興趣區(qū)

每臺骨密度儀都必須確定不同骨骼部位的精密度。不同的測量骨位點有不同的精密度，在骨密度測量中，最佳感興趣區(qū)應首選精密度誤差較低的位點[5]，以便及時發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松的危險因素，避免骨質(zhì)疏松的漏診。本次研究中，4名技術(shù)員的腰椎各位點的精密度誤差由低到高依次為L1～4、L2～4或L1～3、L3～4或L1～2；由此可見，測量各骨位點的精密度誤差以4個椎體最低，3個椎體次之，2個椎體較高。通常較大的骨骼組織，其骨密度測量的精密度越好，L1至L4或L2至L4椎體作為一個整體能夠提供最大的掃描區(qū)域，股骨近端首選全股骨區(qū)域，其次為股骨粗隆[9]。ISCD的官方立場也建議骨質(zhì)疏松診斷的感興趣區(qū)選擇L1至L4中所有可評估的椎體，去除病變的椎體，但至少要有兩個椎體，不能只根據(jù)一個椎體的BMD來診斷和分類[8]。在本研究中，髖部感興趣區(qū)的精密度誤差以全髖部最低，大粗隆部位次之。故髖部的最佳感興趣區(qū)應選用全髖部，一般不選用股骨頸和Ward’s區(qū)，因股骨的旋轉(zhuǎn)對各部位BMD影響較大[10]，Ward’s區(qū)多由儀器自動定位、面積小、取樣和重復性誤差而影響其精密度，Ward’s區(qū)CV最大，故不宜選用該部位進行診斷和治療后的隨訪觀察[11-12]。

3.3 最小顯著性變化值的確定

當已確定了已知骨位點的精密度，從而就確定了骨位點真正的生物學改變，即最小顯著變化(LSC)。要確定LSC，必須確定統(tǒng)計學可信度范圍、初診和隨訪檢測次數(shù)(參考公式7)。ISCD在2002年報告中建議LSC應該按照95%可信度計算；只有達到或超過這個值，骨密度的變化才被認為有顯著性意義。然而，95%的統(tǒng)計學可信度是理想的要求，影響臨床診斷的可信度通常達到80%的統(tǒng)計學可信度水平就已滿足[6，9]。

3.4 精密度值應用于平面骨密度測量

DXA骨密度測量的原理是將三維結(jié)構(gòu)的骨組織投影成二維圖像，得出的是面密度(g/cm2)，因此，技術(shù)員擺位不正確或者有差異都可能會導致骨面積的變化，從而影響最終的骨密度值。研究顯示[13]，髖關(guān)節(jié)的旋轉(zhuǎn)會影響DXA骨密度測量的準確性和精確度，旋轉(zhuǎn)的差異對股骨頸的骨密度測量和股骨頸精度有顯著影響。故在測量髖部BMD時，應使髖部向內(nèi)旋轉(zhuǎn)的一定角度(為15°～20°)，使股骨頸平行于掃描床面，此時股骨頸的骨密度值是最低的，最能及時監(jiān)測骨密度的變化，當該體位旋轉(zhuǎn)過度或者不足時，股骨頸的骨密度值將會增高。

3.5 預計最小的隨訪間隔時間

在臨床實踐中，要知道骨密度是否發(fā)生了真正有效的變化，隨訪測量結(jié)果的判斷必須基于確定的LSC值。不同的感興趣區(qū)的精密度誤差有差異，故在計算最小的MTI時應選取最佳的感興趣區(qū)，這樣得出的結(jié)果才更有說服力。只要LSC一確定，就可計算首次和隨訪測量的最小時間間隔。MTI不僅依靠測量位點的精密度(或LSC)，還依靠測量位點的預期年變化率。在已知PE和LSC預測BMD的變化，MTI確定就取決于測量部位的LSC和藥物。在沒有做藥物治療的情況下，當預期BMD年變化一定時，MTI僅由精密度誤差(或者最小有意義變化)決定，精密度越小(或最小有意義變化越小)，MTI越短，精密度誤差越大(或最小有意義變化越大)，MTI越長。由公式6(隨訪間隔時間MTI=LSC/預期BMD年變化)可見，當預計BMD年變化一定時，感興趣區(qū)精密度誤差越大，MTI越長；當感興趣區(qū)的精密度誤差一定時，MTI隨著預計BMD年變化的增加而縮短。由于感興趣區(qū)精密度誤差的大小和預期年變化率對于預計隨訪時間影響較大，感興趣區(qū)的精密度誤差較大及預期年變化率較慢，預計MTI均較長，這可能使臨床上比較難以接受，不利于及時評估療效。因此，在骨密度測量中應首選最好的精密度和最大的年變化率的組合，故由精密度誤差較小的L1～4、L2～4、L1～3及左右全髖這幾個感興趣區(qū)進行計算出來的MTI更為合理準確。

3.6 LSC評價BMD療效

利用精密度誤差來計算真正的生物學改變的骨密度最小變化量即最小顯著性變化值可以判斷骨質(zhì)疏松患者治療成效及后續(xù)骨量的有效變化。治療后BMD的變化值超過至少一個LSC的范圍，該個體的BMD變化判定為顯著，該次的治療療效顯效；如果BMD的變化幅度在LSC的范圍內(nèi)，則認為BMD的變化不顯著，無法評估該個體的BMD變化是治療的成效還是技術(shù)員的隨機誤差；如果治療后BMD變化不增加反而至降少了至少一個LSC的范圍，由于BMD出現(xiàn)了顯著性的下降，則該個體的變化判定為顯著，但是不管是由于生理性上的骨丟失還是該治療的療效不明顯，此次治療都被評定為無效。

3.7 精密度的個體差異及團隊精密度

目前，骨密度儀的生產(chǎn)廠商已經(jīng)大幅度地提高了骨密度數(shù)據(jù)的自動分析水平，但是患者的定位和數(shù)據(jù)獲得過程中的仔細監(jiān)測仍然有賴于操作者的控制，如果沒有正確、規(guī)范和穩(wěn)定的操作，就難以達到理想的精密度[5]。ISCD的精密度評估指南中提出[14]，每一個DXA測量中心都應該進行自身的精密度研究和計算各個骨測量位點的LSC，并以此計算95%可信度的LSC，多個技術(shù)員進行骨密度測量，精密度值要取所有技術(shù)員的精密度誤差的平均值。在本次研究中，分析了單個技術(shù)員和團隊的平均精密度誤差，結(jié)果顯示，4位技術(shù)員之間對于L1～4、左、右股骨頸和左、右全髖部測量的PE(CV)差異皆無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這表明主要感興趣區(qū)的骨密度測量結(jié)果不會因為技術(shù)員的不同而出現(xiàn)差異。本研究中，4名技術(shù)員的所有的數(shù)據(jù)不是來自于同一人群(同一組受檢者)，如要做到同一人群，4名技術(shù)員檢查就要求每名受檢者必須要做8次BMD測定，隨著技術(shù)員的增加，受檢者需要檢測的次數(shù)就越多，這不符合醫(yī)學倫理方面的要求，受檢者無法接受，這也是本研究的不足之處。當然，一個熟練的操作者的精密度總是優(yōu)于多個操作者共同參與的測量精密度，對于同一受檢者的測量以同一操作者完成為最佳。但實際工作中，同一臺DXA測定儀可能有多個操作者在不同的時間段操作使用，此時當基礎測量和跟蹤測量不是同一操作者進行時，可用團隊的精密度值來評估BMD的療效以使結(jié)果越接近最真值，因為如果每一位技術(shù)員精確度誤差的置信區(qū)間有重疊，表明技術(shù)員內(nèi)部最小的差異不是真實的差異，而反映的是計算每位技術(shù)員精確度值時內(nèi)在的不確定性，因此在實際工作中取精確度誤差的平均值是合理的。