造影劑腎病的研究進展

周 芳 尹春娥 王福軍

湘西土家族苗族自治州人民醫院 （吉首大學第一附屬醫院），湖南吉首 416000

造影劑腎病是排除了其他病因，在使用造影劑后48 ～72h 內，血清肌酐濃度上升大于0.5mg/dL（44.2μmol/L），或相對升高25%[1]。據調查，每年行冠脈造影診療術的患者增加大概20% ～40%。僅在2013 年接受冠脈診療的人數便有將近45 萬。近年，對造影劑腎病的深入認識以及臨床用藥前風險評估的預防，造影劑的腎毒性有所下降，但隨著造影劑的臨床使用增加，CIN 總體發病數仍在不斷增加。造影劑腎病可升高患者病死率以及延長住院時間，一旦發生CIN，臨床尚無特效治療方法，只能一定程度上預防CIN 的發生。因此對造影劑腎病的發病機制、危險因素、防治措施的研究仍十分重要。

1 臨床表現

造影劑腎病多表現為輕型或亞臨床型，在臨床上容易被忽略。也可表現為非少尿型和少尿型腎衰竭。非少尿型急性腎功能衰竭患者在造影劑術后72h 內發病，可于5 ～14d 天后Scr 恢復至造影前水平，不需要進行血液透析治療。少尿型急性腎功能衰竭發生率很少，經過對癥治療后，一般在15 ～17d 后Scr 恢復至造影前水平。臨床工作中，由于非少尿型急性腎功能衰竭患者的臨床表現不典型，因此不易引起注意，容易漏診。造影前肌酐正常患者，發生CIN 常表現為非少尿型的急性腎衰竭[2-3]。

2 發病機制

造影劑腎病的發病機制復雜，目前尚未完全闡明，有研究表明腎臟血流動力學改變、對腎小管上皮細胞毒性作用、氧化應激等參與發病過程。（1）腎臟血流動力學改變和缺氧：造影劑進入血管后先出現腎血管急性短暫擴張，血流量一過性增加，隨后腎血管收縮，腎臟血流量減少，并伴有腎小球濾過率（GFR）下降[4]。造影劑導致釋放腎血管收縮劑（如腺苷、活性氧、血管緊張素Ⅱ等），抑制NO 產生[5]。血管舒張劑NO 減少，而超氧化物增加導致血管收縮，造成腎臟缺血，腎髓質對缺血缺氧高度敏感，所以其缺血更為明顯[6]。（2）腎小管的毒性損傷：造影劑可直接損傷腎臟血管內皮細胞和腎小管上皮細胞[7]。（3）免疫機制：CIN 的發生可能與免疫機制有關，如細胞色素C 的釋放、線粒體的損傷及漿膜完整性的破壞等[8]。（4）滲透利尿：CM的滲透性利尿作用使得腎小管的重吸收負荷增加，從而增加了腎小管的需氧量。（5）氧化應激：造影劑可以誘導增加活化轉錄因子2 的表達，而活化轉錄因子2 是一種組蛋白修飾基因，能夠激活氧化應激系統，產生大量ROS 集聚體內，導致組織損傷。（6）腎小管阻塞：造影劑通過與Tamm-Horsfall 糖蛋白結合形成透明管型，阻塞腎小管。

3 危險因素

研究結果顯示：多種風險因素可以促進造影劑腎病的發生，例如：腎功能不全、糖尿病、心力衰竭、低血壓、老年、貧血、造影劑的數量和類型等。原有的腎功能不全是引起發生CIN 的一個重要危險因素，本身腎功能不全者比腎功能正常者發生CIN 的概率更高。CIN 共識工作組指出Scr 女性≥88.41μmol/L、男性≥114.9μmol/L 時CIN 發病率增加，GFR ＜60mg/（min·m）2患者發生造影劑腎病的風險較高。有研究報道當血清肌酐水平＞150μmol/L 時，CIN 的發生率可升高至50% 以上。患者年紀越大血管脆性增加，彈性越差，動脈硬化，血壓增高，腎臟血流灌注不佳，導致能正常工作的腎單位減少，從而使得GFR 降低。因此老年是CIN 的一個危險因素。高血糖通過增加自由氧化基和氧化應激對外周循環產生縮血管效應，在一定程度上加重腎臟的缺血，從而能夠促進CIN發生，許多研究證實了糖尿病是冠脈造影術后發生CIN的危險因素之一。造影劑滲透壓越大，其毒性就越大；使用劑量越大，毒性亦越大。有研究表示，高滲型造影劑造影劑導致造影劑腎病或急性腎功能衰竭發生率甚至超過了氨基苷類抗生素。曾有研究報道造影劑劑量每增加100mL CIN 發病率會增加30%。

4 防治措施

4.1 選擇造影劑的類型和劑量

碘造影劑一般分為非離子型和離子型，而它的腎毒性主要與其滲透性有關，可分為低滲型、等滲型、高滲型。造影劑劑量越大腎毒性就越大，減少造影劑的用量，可減少造影劑腎病的發生概率，雖然各研究對使用造影劑劑量認識有偏差，但目前普遍能接受的安全用量為70 ～140 mL[9]。造影劑滲透壓的減低，其分子量及分子結構增加，其黏滯度也增加。而黏滯性和滲透壓越高，越容易發生造影劑腎病。美國心臟病學會/ 美國大學指南建議伴有慢性腎功能衰竭的ACS 患者使用等滲型造影劑，臨床上常用的造影劑為非離子低滲型和等滲型。有研究表示，一次性使用造影劑超過100mL 導致造影劑腎病的發生率明顯增加，而在此使用劑量之下很少發生CIN[10]。有研究者認為CM 的使用量不宜超過兩倍腎小球濾過率。在造影劑類型上，主張使用等滲或低滲非離子型。唐小斌等[11]在170 例行介入治療的患者使用低滲與等滲造影劑發生CIN 的比較研究中，發現低滲與等滲性造影劑所致造影劑腎病發生率類似。

4.2 水化療法

水化療法目前是普遍認可的預防措施之一，且經濟易行。水化療法的機制可能為：冠脈造影或介入術前補液能糾正亞臨床脫水，術后靜脈補液能減輕造影劑所致的滲透性利尿，同時能對抗RAS 系統，減輕腎臟內血管收縮，增加尿量，加快造影劑的排泄，直接減弱造影劑對腎小管細胞的毒性作用[12]。利尿鈉增多，而腎小管- 腎小球反饋的減少進一步防止腎小管阻塞。利尿還可能通過增加前列環素的產生而導致腎髓質易損區血管舒張。有研究發現靜脈注射0.45% 低滲鹽水組與0.9% 等滲鹽水組相比，0.9% 等滲鹽水能更有效降低CIN 的發生率[13]。2011 年歐洲泌尿生殖放射學會（ESUR）指南推薦的方案為：在使用造影劑前、后6h 內持續給予生理鹽水以1mL/（kg·h）速度靜脈輸注[14]。ACR 藥物和造影劑委員會指出，一種可行的方案是0.9% NaCl 100mL/h，造影開始前6 ～12h，然后持續術后4 ～12h，但是這僅適用于住院患者。

4.3 利尿劑

襻利尿劑是通過利尿作用降低腎小管的工作負荷（重吸收），減輕腎髓質的缺氧；但過度的利尿會造成機體嚴重脫水，減低血容量，進而影響腎臟的血供。一項對單獨水化治療與呋塞米加水化治療的患者發生造影劑腎病的Meta 分析中，顯示在減少造影劑腎病的發生率上，加用呋塞米并沒有起到額外的效果[15]。Yuan 等[16]的研究發現，利尿劑是造影劑急性腎損害的危險因素。沈虹等[17]的一項研究表示，與單純的水化治療比較，水化聯合小劑量的速尿不僅可以有效降低高危患者行冠狀動脈CT 成像術后 CIN 的發生率，還可以預防水化治療期間心功能的惡化。因此，應用利尿劑預防造影劑腎病需謹慎，有待進一步研究。

4.4 碳酸氫鈉

碳酸氫鈉水溶液呈弱堿性，可提高局部腎組織pH 值至中性或弱堿性，堿化尿液，減輕過氧化物和氧自由基對腎臟損傷，而且過氧化物和氧自由基對腎小管的損傷常常是在酸性環境中產生。Solomon 等[18]的一項研究，391 例腎小球濾過率＜45mL/min/1.73m2的患者行造影劑診療，隨機分為氯化鈉水化組和高劑量的碳酸氫鈉輸液組，兩組患者6 個月內的eGFR、死亡率、透析事件和對比劑急性腎損害指標均未見明顯差異。鄒芳琴等[19]研究表示，與氯化鈉相比，在造影前應用碳酸氫鈉能顯著降低CIN 發生率。Dong 等[20]的研究表明，碳酸氫鈉能減少CIN 的發生率，但仍需要更多設計良好的隨機對照試驗，才能得出更明確的結論。

4.5 他汀類藥物

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑，在發揮調脂作用的同時，可通過抗氧化、抗炎、降低血管內皮生長因子水平的作用降低CIN 發病可能，從而保護腎功能。常用的他汀類藥物有：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀等。有文獻報道辛伐他汀可以通過調控NO 緩解造影劑腎病[21]。一項Meta 分析表示，短期應用大劑量阿托伐他汀可降低冠脈造影患者術后CIN 的發生率及血液透析風險[22]。而另一Meta 分析[23] 表示，強化他汀治療能降低老年患者PCI 術后CIN 的發生率，同時能較好的保護腎功能，明顯減輕炎癥反應，且在預防老年患者CIN 發病率方面阿托伐他汀和瑞舒伐他汀作用相似。

4.6 N-乙酰半胱氨酸

N- 乙酰半胱氨酸（NAC）是細胞內還原型谷胱甘肽的前體，具有抗氧化和清除ROS 作用，促進NO 生產，減少谷胱甘肽的消耗和擴張腎血管，從而能預防造影劑腎病的發生。有文獻報道，口服N- 乙酰半胱氨酸具有低成本、低毒性的特點，建議臨床上使用口服適當劑量的NAC 聯合腸外水化療法的方案來預防造影劑腎病的發生[24]。楊婷等[25]Meta 分析（n=5586）表示，在生理鹽水水化治療基礎上口服一定量的NAC 能預防部分人群CIN的發生。Jaffery 等[26]一項隨機對照試驗（n=398）得出結論，大劑量靜脈注射NAC 不能預防ACS 患者冠脈診療術后造影劑腎病的發生。Biernacka-Fialkowska 等[27]的研究表示，在靜脈補液基礎上靜脈注射NAC 可能有助于防止造影劑暴露后腎功能的下降。

4.7 腺苷拮抗劑

腺苷拮抗劑，如茶堿藥物能改變腎血管舒縮作用，降低造影術后Cr 和GFR，從而起到防止造影劑引起的腎功能損害的作用。國外一項納入60 例患者的隨機對照試驗[28]表示，對于接受冠狀動脈造影或血管成形術的中高風險患者，茶堿似乎是一種有效的預防CIN 的方法。當增加靜脈水合和NAC 時，它增加保護作用。藍家榮等[29]的薈萃分析表示，茶堿對造影劑腎病有一定的預防作用。

4.8 遠端缺血預處理

遠端缺血預處理（RIPC）操作簡單、無創、效果理想，國內外研究提示RIPC 能預防CIN。常用的操作方法：將血壓計袖帶纏繞于上臂，充氣至大于收縮壓50mm Hg（1mm Hg=0.133kPa），持續5min，然后放掉袖帶內的氣體，休息5min 后再充氣，重復4 個循環。目前遠端缺血預處理預防CIN 的機制尚未完全清楚，可能與抑制炎性反應、抑制氧化應激、保護血管內皮功能、信號轉導通路保護機制有關[30]。Pei 等[31]的隨機對照試驗的薈萃分析表明，RIPC 可能通過降低接受擇期PCI 患者的心肌梗死和急性腎損傷發生率來提供心腎保護。Ghaemian等[32] 的研究表示，在充分水化治療基礎上中度至高度發生CIN 風險的患者中，RIPC 沒有進一步的有益效果。印度最近的一項隨機對照試驗表示，RIPC不能顯著降低CIN，然而，有助于預防eGFR 和血清肌酐術后惡化甚至長達6 周[33]。

4.9 還原型谷胱甘肽（GSH）

還原型谷胱甘肽是由半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸組成，在體內具有還原氧化作用。GSH 不僅可直接清除氧自由基、羥自由基及過氧化氫，還可以與白細胞氧化應激過程中產生的過氧化酶衍生物反應，阻止生成氧自由基。GSH 在藥物性（如氨基糖甙類抗生素、順鉑）腎損傷的預防和治療上取得肯定療效[34-35]，而在預防造影劑腎病方面仍存在爭議。2015 年Chunrui 等[36]對825 名患者的研究表示，在接受冠狀動脈造影和/ 或介入治療的患者中，單劑量還原型谷胱甘肽不能降低造影劑引起的急性腎損傷的風險。而在趙蓉等[37]的隨機對照研究中表示，GSH 聯合水化療法能在一定程度上預防糖尿病患者CIN 的發生。因此還原型谷胱甘肽能否預防造影劑腎病的發生還需更多大樣本數據研究證實。

4.10 其他

近來國內外有關于普羅布考、多巴胺、前列地爾、別嘌醇、鈣離子拮抗劑、ACEI、ARB、L- 精氨酸、內皮素受體抑制劑、甘露醇、心鈉素等對造影劑腎病的預防作用的研究，但臨床療效尚不確切，仍存在較多爭議，需高質量大樣本臨床研究循證[38]。

5 結論

造影劑腎病的發病機制復雜，至今尚未能完全闡明，一旦發生CIN，臨床尚無特效治療方法，只能一定程度上預防CIN 的發生。因此，選擇更好的預防措施顯得由為重要。近來有許多關于其預防措施的研究，但國內研究還沒有被批準用于CIN 預防的藥物，期待更多高質量大樣本數據進一步研究，為CIN 預防提供更多更確切的預防措施。在臨床CIN 防治過程工作中，我們需充分評估其危險因素，選擇合適的造影劑，盡可能的減少造影劑的劑量，造影前選擇水化或有效的藥物預防，一旦發生CIN，及時診斷和處理。