從最新指南看非阻塞性冠狀動脈斑塊患者藥物選擇
——訪上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院心血管內科主任王長謙

文圖/《中國醫藥科學》記者 費 菲

近期越來越多的研究表明，約10% 的急性心肌梗死（AMI）患者有胸痛表現，但冠狀動脈造影時未見明顯阻塞，通常被認為不存在臨床冠心病，這部分患者稱為非阻塞性冠狀動脈斑塊（NOCAD）患者。大量臨床證據表明，NOCAD 與患者不良預后相關。該類患者的心血管風險與冠狀動脈總負荷呈連續相關。如何診斷和治療這部分患者成為臨床上的難點之一。在10 月14 日召開的2019 長城心臟病學會議冠心病論壇上，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院副院長、心血管內科主任王長謙教授結合2019 年ACC/AHA 心血管疾病一級預防指南，從三個方面詳盡介紹了非阻塞性冠狀動脈疾病（NOCAD）：心血管不良事件風險、NOCAD 預防藥物現有研究證據、最新指南里的NOCAD 藥物選擇。

MINOCA、INOCA和NOCAD

臨床中常常遇到這樣的情形：患者由于胸痛懷疑心肌梗死就診，被送至導管室后確診冠脈正常或有輕度冠脈病變，但不足以支持診斷為血管阻塞。通常認為，這部分患者未來發生心血管事件的風險并不會高于無血管阻塞的患者。醫生看到造影結果正常時，可能會認為不是心肌梗死，風險不大。可以這樣認為嗎？

王長謙教授首先從非阻塞性冠狀動脈斑塊（NOCAD）的一個病例切入。女性患者，59 歲，絕經2 年，已婚。個人史：有高血壓病史10 年，最高血壓180/100mm Hg，平素口服替米沙坦降壓，無糖尿病、吸煙等病史。體重58Kg，略肥胖，身高158cm，血壓132/86，主訴反復胸悶2 年。發作特點：陣發性發作，位于心前區，與活動關系不大，多于休息時發生，每次持續時間不一，可數分鐘到幾十分鐘，服保心丸可緩解。輔助檢查：心肌損傷指標（-），血清總膽固醇（TC）：4.1mmol/L、低密度脂蛋白（LDL）2.7mmol/L。入院心電圖正常。2011 年6 月10 日查冠狀動脈造影（左、右冠狀動脈）正常，左前降支斑塊伴管腔狹窄約20%。這種情況如何處方他汀和阿司匹林，其治療和預后如何？根據《歐洲心臟病雜志》（Eur Heart J）雜志2017年報道，冠狀動脈非阻塞型心肌梗死（MINOCA）的臨床定義應符合公認的急性心肌梗死診斷標準，但不存在阻塞性冠狀動脈病變（狹窄程度≥50% 的冠狀動脈病變），同時冠脈造影時也不存在引起相應臨床表現的其他明顯原因（如應激性心肌病典型特征）。這一病例并不存在心肌梗死，因此并不符合MINOCA的診斷。

還有一個比較類似的疾病是缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病（INOCA）。2018 年J Am Heart Assoc雜志報道，患者有胸痛表現、冠狀動脈造影顯示局部缺血但沒有阻塞性冠狀動脈疾病（CAD）證據，稱為缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病（INOCA）。上述女性患者由于沒有良性的明確缺血的證據，也不能診斷為缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病（INOCA）。在此基礎上推出了非阻塞性冠狀動脈疾病（NOCAD）的定義。阻塞性冠狀動脈斑塊（NOCAD）指有不典型癥狀的患者，無心肌梗死（MI） 病史或冠狀動脈再血管化治療史，存在冠狀動脈粥樣硬化病變斑塊的影像證據、但狹窄程度不嚴重，不存在可誘發的心肌缺血。通常被認為不存在臨床冠心病。

非阻塞性冠狀動脈斑塊心血管不良事件風險

我們知道，早期動脈粥樣硬化的患者在臨床上不會有冠心病癥狀，一般冠心病診斷冠心病是指1 支或以上主要冠狀動脈（左冠狀動脈主干、前降支、回旋支、右冠狀動脈）狹窄程度達到50% 以上。冠狀動脈70% 的狹窄程度是活動后的狀態，85% 的狹窄是靜息后的狀態，而本身冠脈狹窄程度并不會導致冠心病癥狀的產生。那么，如果患者出現不太嚴重的冠脈狹窄，其預后是否與那些無明顯冠脈狹窄或冠脈狹窄率為50% 的患者相同，圍繞這一問題已開展了很多研究。

先來看2017 年Mayo Clin Proc雜志發表的一項非阻塞性冠狀動脈疾病（NOCAD）研究。該研究把所有非阻塞性冠狀動脈疾病患者分為兩組，一組通過CTA 進行篩查，另一組使用冠脈造影篩查，觀察臨床研究硬終點事件（死亡或心肌梗死）、全因死亡、心肌梗死年發生率。若無冠狀動脈疾病（CAD）病史，心血管事件風險為0.1；若有輕度冠狀動脈粥樣硬化，心血管事件的風險為0.5，結果有統計學差異。

Bittencourt 等2014 年在Circ Cardiovasc Imaging雜志發表一項回顧性隊列研究。該研究連續入選所有既往無冠狀動脈疾病（CAD）病史、因可疑冠狀動脈疾病行冠狀動脈CT 血管成像（CCTA）檢查患者。CCTA檢查結果分為正常、NO（狹窄＜50%）或阻塞性（狹窄≥50%）。這一研究的特點是根據病變節段數將兩組病例分為非廣泛病變（≤4 個冠狀動脈節段）和廣泛病變（＞4 個冠狀動脈節段），即觀察斑塊累計負荷。隨訪初級終點為心血管死亡或心肌梗死。入選3242例患者，平均隨訪3.6（2.1 ～5.0）年。多變量分析中，無論是非阻塞性（P=0.002）還是阻塞性（P＜0.001）病變，廣泛病變（＞4 個冠狀動脈節段）患者的主要終點風險——心血管死亡（CV death）或心肌梗死均顯著增高；非廣泛病變（≤4 個節段）患者風險顯著增高（P=0.009），而非阻塞性非廣泛病變患者風險未增高。隨著時間延長，主要心血管事件發生率越來越高。

非阻塞性廣泛病變的冠狀動脈疾病患者的心血管事件發生率與阻塞性非廣泛病變患者相似。但由于前者病變不影響血流，在傳統的冠脈斑塊負荷試驗中通常被認為是陰性的，但仍有較高的斑塊破裂風險。這也可解釋冠脈負荷試驗結果正常的患者仍可發生心血管事件的原因。

2017 年Circ Cardiovasc Imaging雜志報道了一項國際多中心的注冊研究（CONFIRM 試驗）發現，冠狀動脈病變的嚴重性和左室射血分數是獨立和重要的預后評價信息，可以預測MACE 事件（心血管死亡和非致命性心肌梗死）。正常左主干和非阻塞性病變左主干5 年累計事件發生率為17.2% vs.27.3%（P＜0.0001）。全因死亡率5.5% vs.9.9%（P＜0.0001），非致死性心肌梗死8.6% vs.12.1%（P=0.0004）。再血管化6.2% vs.10.7%（P＜0.0001）。

Maddox 等在2014 年《美國醫學雜志》（JAMA）報道美國回顧性隊列研究非阻塞性冠狀動脈病（NOCAD）與心肌梗死（MI）風險研究結果。美國退役軍人健康管理系統的2007 年10 月～2012 年9 月因可疑冠狀動脈疾病（CAD）行CAG 檢查患者，排除既往CAD 事件者。冠狀動脈疾病（CAD）程度分組：無明顯冠心病（無＞20% 狹窄）、NOCAD（≥1 處狹窄≥20%，但無≥70% 狹窄）、阻塞性冠心病（任何1 處狹窄≥70% 或左冠狀動脈主干（LM）狹窄≥50%），病變范圍分1、2 或3 支血管病變。一級終點為造影后1 年內因nonfatal MI 住院；二級終點為1 年內全因死亡和1 年內死亡+ 心肌梗死聯合終點。在37 674例患者中，8384 例（22.3%）為非阻塞性冠狀動脈病（NOCAD），20 899 例（55.4%）為阻塞性冠狀動脈疾病（OCAD）。觀察1 年MI 和死亡聯合終點發生率可見，單支血管病變的阻塞性冠狀動脈疾病（OCAD）與三支血管病變的NOCAD 相似。NOCAD 患者發生不良心血管事件的風險雖然低于阻塞性冠心病患者，但明顯高于無冠狀動脈斑塊患者。NOCAD 患者發生不良心血管事件的風險與冠狀動脈斑塊總負荷連續正相關。3 支血管病變NOCAD 患者發生不良心血管事件的風險類似單支阻塞性冠狀動脈病變的患者。

NOCAD預防藥物現有研究證據

《柳葉刀》（the Lancet）雜志2010 年薈萃分析入選21 項他汀藥物 vs.對照的研究。研究入選39612例，平均隨訪5.1 年，評估他汀治療的獲益與安全性。不同入組中，他汀藥物治療后LDL-C 每下降1mmol/L，主要血管事件出現下降。主要血管事件的總體下降率為22%（95%CI：0.76 ～0.80），冠心病患者主要血管事件下降率為21%（95%CI：0.76 ～0.82），無血管疾病患者的主要血管事件下降率為25%（95%CI：0.69 ～0.82），2 型糖尿病患者的主要血管事件下降率為20%（95%CI：0.74 ～0.86），非糖尿病患者的主要血管事件下降率為22%（95%CI：0.75 ～0.81）。

Chou R 等在2016 年JAMA雜志發表一項薈萃分析結果顯示，無心血管疾病（CVD）患者使用他汀藥物可顯著降低心血管事件風險。該研究入選19 項他汀藥物 vs.安慰劑/ 無他汀的研究（n=71344，平均年齡51 ～66 歲），評估他汀治療的獲益與安全性。全因死亡率下降14%（95%CI：0.80 ～0.93），心血管死亡率下降31%（95%CI：0.54 ～0.88），卒中發生率下降29%（95%CI：0.62 ～0.82），心肌梗死下降36%（95%CI：0.57 ～0.71），復合心血管終點下降30%（95%CI：0.63 ～0.78）。

膽固醇治療試驗合作者（CTT）計劃在2012 年Lancet雜志發表研究結果顯示，他汀藥物治療的獲益不僅與LDL-C 降幅有關，還與動脈粥樣硬化性心腦血管疾病（ASCVD）風險有關。該薈萃分析結果顯示，納入22 項他汀vs.對照的研究（n=134537，中位隨訪4.8年）和5 項較強 vs.較弱他汀藥物的研究（n=39612，中位隨訪5.1 年），評估他汀治療的獲益及影響因素。基線風險越高，他汀治療后LDL-C 降低越多，則避免的事件越多。

2016 年韓國Park 等在J Am Coll Cardiol雜志發表的一項雙盲隨機研究（the STABLE trial）結果顯示，他汀治療改善斑塊成分。312 例經虛擬組織學- 血管內超聲（VH-IVUS） 證實，有冠狀動脈纖維- 粥樣斑塊患者，隨機分為瑞舒伐他汀40mg vs.10mg（2:1 ratio）。225 例（72%）例患者完成基線和12 月隨訪灰度和VH-IVUS 檢查。初級終點是VH-IVUS 測定的靶病變斑塊成分基線到隨訪的變化。

Guirguis Blake JM 等 發 表 在2016 年Ann Intern Med雜志上的文章顯示，阿司匹林在一級預防中的證據具有異質性。總體上看，阿司匹林可適度降低非致死性心肌梗死風險。薈萃分析結果顯示，入選11 項研究納入118 445 例受試者，調查阿司匹林在一級預防中的作用。在一級預防人群中，使用阿司匹林后，非致死性心肌梗死減少22%（95%CI：0.71 ～0.87），非致死性卒中RR 0.95（95%CI：0.85 ～1.06），CVD 死亡RR 0.94（95%CI：0.86 ～1.03），全因死亡減少6%（95%CI：0.89 ～0.99）。

2018 年新英格蘭醫學雜志（NEJM）報道了英國開展的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的ASCEND 研究，納入40 歲以上、無明顯心血管疾病的糖尿病患者，15480 例患者隨機分組，平均隨訪7.4 年。有效終點為MACE 事件，安全終點是大出血。研究認為，阿司匹林確實降低了嚴重血管事件的風險，但也正如預期，大出血風險顯著增加。

2018 年《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）刊登了澳洲、美國進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的ASPREE 研究，入選≥70 歲（美國少數族群≥65 歲）未失能或癡呆的健康老年人19114 例（澳洲16703，美國2411 例），平均年齡74 歲，女性占56%，平均隨訪4.25 年，一級聯合終點是全因死亡、癡呆和持續性失能。研究顯示，阿司匹林用于無相關指征老年人群的一級預防并無顯著獲益，且帶來了額外的出血風險。

2018 年《柳葉刀》（The Lancet）雜志刊登了隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的ARRIVE 研究，男性≥55歲、女性≥60 歲，中等心血管疾病風險，排除消化道出血或其他出血高危患者及糖尿病患者。12546 例患者應用阿司匹林（n=6270）或對照組（n=6276）。平均隨訪60 個月，一級終點為MACE 事件。研究結果顯示，小劑量阿司匹林（100 mg/d）對心血管風險較低的人群無獲益。

2015 年Chow 等Arterioscler Thromb Vasc Biol雜志報道CONFIRM registry 研究，無既往冠心病或阻塞性CAD 病史患者行心臟冠狀動脈血管成像（CCTA）檢查。連續入選27125 例患者，有基礎他汀和阿司匹林應用資料者10418 例進行分析。分為無斑塊（無病變）和NOCAD（1% ～49% 狹窄），5712 例無斑塊，4706 例NOCAD，平均隨訪27.2 例，隨訪終點為全因死亡。研究結果顯示，基礎他汀治療改善NOCAD 患者生存率。比例風險（cox）回歸模型提示，基礎他汀治療與NOCAD患者死亡減少相關，但在無斑塊組患者不相關。基礎阿司匹林治療與NOCAD 患者死亡減少不相關。

Maddox 等在2014 年《美國醫學會雜志》（JAMA）雜志上也報道，NOCAD 患者預防藥物現有研究證據顯示，危險因素控制藥物他汀獲得證據，小劑量阿司匹林效益/ 風險比有爭議。

最新指南中NOCAD藥物選擇

2019 年第68 屆ACC 年會上，ACC/ AHA 心血管疾病一級預防指南重磅發布。該指南推薦2 型糖尿病患者心血管疾病一級預防流程圖。HbA1C ＞6.5%，與2 型糖尿病一致時，則必須通過以下方式預防：心臟健康飲食關鍵方面的飲食咨詢（Ⅰ類推薦），至少150 分鐘/ 周中等強度或75 分鐘/ 周高強度運動（Ⅰ類推薦），積極治療其他CVD 危險因素，考慮一線藥物二甲雙胍，以改善血糖控制和降低心血管疾病風險（Ⅱa 推薦）。

當符合生活方式干預和二甲雙胍治療后HbA1C＜7% 時，強調飲食和體力活動的重要性，并繼續當前管理。如果不符合生活方式干預和二甲雙胍治療后HbA1C ＜7% 時，考慮患者是否有其他心血管疾病危險因素，如果不具備CVD 危險因素，由一級預防提供者或內分泌專家進一步管理糖尿病。如果有其他心血管疾病危險因素，考慮加用SGLT2 抑制劑或GLP-1 受體拮抗劑，以改善血糖控制和降低CVD 風險（Ⅱb 類推薦）。

ACC/ AHA 指南推薦治療高血壓需依據10 年CVD 風險和血壓水平。血壓正常（血壓＜120/80mm Hg）應養成最佳生活習慣；血壓升高（血壓120 ～ 129/＜80mm Hg）應進行非藥物治療；1 級高血壓（血壓130 ～139/80 ～89mm Hg）。當符合10 年心血管疾病風險≥10% 條件時，進行降壓治療輔助非藥物治療，不符合這一條件時只需進行非藥物治療。2 級高血壓（血壓≥140/90mm Hg），應進行非藥物治療和降壓治療。高血壓患者10 年ASCVD 風險≥10% 或合并慢性腎病，建議目標血壓＜130/80mm Hg，無其他增加ASCVD 風險的標志物，目標血壓＜130/80mm Hg。合并2 型糖尿病，啟動降壓藥物治療，目標血壓＜130/80mm Hg。

ACC/ AHA 指南推薦下列患者使用他汀，無需風險評估。一是對于LDL-C ≥190mg/dL 患者，原發性嚴重高膽固醇血癥患者具有極高的動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）和早發、復發冠狀動脈事件風險，推薦使用最大耐受劑量他汀。二是對于40 ～75 歲糖尿病患者處于中度或高風險，推薦使用中等強度他汀，合并多個動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）危險因素者，使用高強度他汀。

指南還推薦40 ～75 歲且LDL-C ＜190mg/dL、非糖尿病患者，使用他汀前應進行風險評估。40 ～75歲 且LDL-C ≥70mg/dL ～＜190mg/dL，風 險 討 論前 計 算10 年ASCVD 風 險。（1）10 年ASCVD 風 險＜5% 為低風險患者，強調生活方式干預以減少危險因素（Ⅰ類推薦）；（2）對于處于ASCVD 臨界風險（10 年ASCVD 風險≥5%～＜7.5%）的患者，若存在風險增強因素，風險討論后考慮中等強度他汀治療（Ⅱb 類推薦）。（3）對于中度風險（10 年ASCVD 風險≥7.5% ～＜20%）的成年患者，若風險評估和風險增強因素傾向他汀治療，開始中等強度他汀治療以降低LDL-C 30% ～49%（Ⅰ類推薦）。（4）對于高風險（10年ASCVD 風險＞20%）的患者，開始他汀治療以降低LDL-C ≥50%（Ⅰ類推薦）。

在一級預防中，阿司匹林的使用人群受限。二級預防使用阿司匹林，但一級預防使用阿司匹林頗具爭議。ACC/ AHA 指南推薦具體如下：ASCVD 風險較高但出血風險不高的40 ～70 歲患者考慮小劑量阿司匹林（75 ～100mg/d）；＞75 歲的患者不推薦常規使用；出血風險增加，不推薦使用。

根據患者個體情況評估取代評估模型

新指南提出，風險評估方法之匯集隊列方程（PCE）估算10 年無癥狀、40 ～75 歲成年人的ASCVD風險，在20 ～39 歲人群中的功能和效用數據有限。同時還應關注風險評估方法中的風險增強因素。在ASCVD 臨界風險和中度風險成年人中，可考慮使用風險增強因素調整個體的10 年ASCVD 風險評估。風險增強因素主要包括：早發性ASCVD 家族史、原發性高膽固醇血癥、代謝綜合征、慢性腎病、高風險種族/ 族裔、女性過早停經和妊娠相關病史、慢性炎癥狀態、與ASCVD 風險增加有關的脂質/ 生物標志物等。

新指南最大的變化是在風險評估方面廢除PCE模型評估，強調應根據患者的個體情況進行評估以取代評估模型。在臨界風險和中度風險成年人群中，冠狀動脈鈣化（CAC）評分可改進風險評估，有助于指導他汀等藥物干預策略的制定。指南推薦ASCVD 風險評估流程如下：（1）使用PCE 評估10 年ASCVD 風險，低風險為0 ～＜5%，生活方式干預即可；（2）對于處于ASCVD 臨界風險（10 年ASCVD 風險≥5%～＜7.5%）和中度風險（10 年ASCVD 風險≥7.5% ～＜20%）的患者，醫生與患者進行風險討論后考慮風險增強因素和治療的凈獲益。如果患者的干預決策仍未確定，考慮CAC 評分并據此調整干預策略，通過生活方式干預，或與藥物治療雙管齊下；高度風險（10 年ASCVD 風險≥20%）的患者只能通過生活方式干預和藥物治療。

對于20 ～39 歲的成年人，應至少每4 ～6 年評估一次傳統的ASCVD 危險因素（Ⅱa 級B-NR 類推薦）；對于20 ～39 歲和40 ～59 歲且10 年ASCVD風險＜7.5 % 的成年人，可考慮估算終生或30 年ASCVD 風險（Ⅱb 級B － NR 類推薦）。對于ASCVD臨界風險或中等風險的成年人，應使用額外的風險增強因素來指導預防性干預措施。中度風險成年人或處于臨界風險的特定成年人，若仍不能決定預防性干預措施，可測量冠狀動脈鈣化評分（CAC）以指導醫生與患者的風險討論（Ⅱa 級B － NR 類推薦）。

Arbab-Zadeh and Fuster 等發表在2016 年J Am Coll Cardiol雜志的文章推薦冠狀動脈造影結果分為4 級。0 級：冠狀動脈造影無冠狀動脈病變，每年發生心肌梗死或心血管死亡的風險率＜0.1%；1 級：輕度冠狀動脈粥樣硬化病變＜30% 管腔狹窄，累及1 ～2支血管，每年發生心肌梗死或心血管死亡的風險率為0.1% ～0.9%；2 級：中度冠狀動脈粥樣硬化病變30% ～49% 管腔狹窄，累及1 ～2 支血管或輕度病變累及3 支血管，每年發生心肌梗死或心血管死亡的風險率為1% ～1.9%；3 級：重度冠狀動脈粥樣硬化病變≥50% 管腔狹窄，累及1 ～2 支血管或中度病變累及3 支血管，每年發生心肌梗死或心血管死亡的風險率為2% ～4%；4 級：極重度冠狀動脈粥樣硬化病變≥% 管腔狹窄，累及3 支血管或累及包括pLAD 的2支血管或累及左主干，每年發生心肌梗死或心血管死亡的風險率＞4%。依據造影結果分級選擇治療措施，尤其是1 級和2 級需要采取特定的預防措施。

2014 年Halvorsen 等在《美國心臟病學會雜志》（JACC）通過評估10 年主要心血管事件風險，阿司匹林用于心血管一級預防推薦遞進式方式。當10 年主要心血管事件風險＜10% 時停用阿司匹林；當10 年主要心血管事件風險10% ～20% 時謹慎使用低劑量阿司匹林；當10 年主要心血管事件風險＞20% 時謹慎使用低劑量阿司匹林。