化學(xué)原料藥生產(chǎn)過程中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理分析

劉澤華，黃 滔，袁紅梅

（沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110016）

藥品是關(guān)系人們身心健康的特殊商品，這一理念已逐漸深入人心[1-2]。化學(xué)藥逐漸成為市場(chǎng)上流通的主要藥品品種，隨之存在的問題也開始顯現(xiàn)，其中尤以原料藥的質(zhì)量安全問題最嚴(yán)重[3]。與制劑生產(chǎn)線相比，化學(xué)原料藥（CAPI）生產(chǎn)工藝復(fù)雜、過程危險(xiǎn)、污染嚴(yán)重，涉及技術(shù)人員眾多，對(duì)各環(huán)節(jié)的要求較高[4]。因此，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）在CAPI生產(chǎn)過程中十分重要，應(yīng)引起高度重視。QRM是一種針對(duì)質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理模式，主要通過掌握相關(guān)知識(shí)與足夠數(shù)據(jù)，推斷未來可能發(fā)生的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響（主要指不良方面）的一切事件，并通過風(fēng)險(xiǎn)控制手段來降低風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率[5]。針對(duì)不同的風(fēng)險(xiǎn)采取相應(yīng)策略，對(duì)藥品的QRM首先應(yīng)基于該醫(yī)藥領(lǐng)域的科學(xué)性和廣大人民群眾的生命健康安全[6]。完整的風(fēng)險(xiǎn)管理程序包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制與風(fēng)險(xiǎn)溝通和審核等組成部分，其基礎(chǔ)是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[7]。而在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估這一階段，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別是十分重要的步驟，其目的主要是通過對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素的調(diào)查和分析，查找出CAPI生產(chǎn)過程中各環(huán)節(jié)存在的隱患，并解析其轉(zhuǎn)化為風(fēng)險(xiǎn)事件的某些條件。影響CAPI質(zhì)量的因素主要包括人員、設(shè)備、物料、工藝和環(huán)境5個(gè)方面[8-10]，以下從這5個(gè)方面詳細(xì)分析CAPI生產(chǎn)過程等中各個(gè)環(huán)節(jié)相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素，并提出相應(yīng)管理措施。

1 人員

1.1 配置管理

CAPI的生產(chǎn)過程與從業(yè)相關(guān)人員的數(shù)量、資質(zhì)、崗位等因素有關(guān)，針對(duì)這些可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的因素，應(yīng)采取有效的措施加以改進(jìn)，降低風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率[11]。人員的數(shù)量方面，操作人員和各部門管理人員的匹配要能保障生產(chǎn)正常運(yùn)行的需要。原料藥生產(chǎn)企業(yè)要根據(jù)其具體情況如生產(chǎn)品種和生產(chǎn)規(guī)模來設(shè)定相應(yīng)崗位，并明確崗位職責(zé)和每個(gè)崗位上所需人員的合理數(shù)量；人員的資質(zhì)方面，根據(jù)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求，企業(yè)的負(fù)責(zé)人、質(zhì)量授權(quán)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人必須具有一定的學(xué)歷、經(jīng)歷與工作經(jīng)驗(yàn)。其他崗位的人員如質(zhì)量控制部（QC）、質(zhì)量保證部（QA）和公共系統(tǒng)的管理者等也應(yīng)具備規(guī)定的相應(yīng)資質(zhì)；各個(gè)崗位相應(yīng)職責(zé)必須明確規(guī)定，且必須為獨(dú)立履職，不得兼任。每個(gè)崗位的員工應(yīng)清楚自己的職責(zé)。員工不清楚自己負(fù)責(zé)的工作內(nèi)容，職責(zé)不清晰，會(huì)直接導(dǎo)致工作落實(shí)不到位，無法建立責(zé)任體系，成為重要的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。

1.2 培訓(xùn)管理

除以上因素外，企業(yè)人員的培訓(xùn)也必須得到重視。在實(shí)施藥品QRM過程中，首要前提是該企業(yè)的一些人員有足夠能力進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理工作。對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）頒布的法規(guī)知識(shí)的培訓(xùn)，使其對(duì)QRM有更加深刻的認(rèn)識(shí)，可為后期的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別打下良好的工作基礎(chǔ)[12]。各崗位人員必須掌握相應(yīng)崗位的職責(zé)和技術(shù)能力，崗位培訓(xùn)要有針對(duì)性和側(cè)重點(diǎn)，如一線操作員工的培訓(xùn)重點(diǎn)應(yīng)是崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）[13]。培訓(xùn)的效果直接體現(xiàn)在人員操作的規(guī)范程度上，理論培訓(xùn)效果僅通過書面或口頭測(cè)試遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。因此，在對(duì)人員風(fēng)險(xiǎn)要素進(jìn)行識(shí)別應(yīng)不定時(shí)到崗隨機(jī)抽查員工的現(xiàn)場(chǎng)操作，對(duì)照崗位SOP，評(píng)價(jià)其操作的規(guī)范性；藥企的人員衛(wèi)生也是非常重要，對(duì)于CAPI的生產(chǎn)車間尤其是非潔凈的合成區(qū)，人員衛(wèi)生往往被忽視，必須時(shí)時(shí)處處采取有效措施加以控制和防范，應(yīng)將人員衛(wèi)生的培訓(xùn)正式化，使人員衛(wèi)生管理形成企業(yè)“剛性習(xí)慣”。

2 設(shè)備

2.1 配置管理

設(shè)施設(shè)備是生產(chǎn)的根基，良好的設(shè)施狀態(tài)是確保生產(chǎn)正常進(jìn)行的主要條件之一[14]。相對(duì)于制劑生產(chǎn)主要設(shè)備，原料藥企業(yè)設(shè)備結(jié)構(gòu)上相對(duì)簡(jiǎn)單，但無論生產(chǎn)設(shè)備、動(dòng)力設(shè)備、計(jì)量設(shè)備或倉儲(chǔ)設(shè)備都要按規(guī)定配備。經(jīng)評(píng)估后，可有公用設(shè)施，但大多數(shù)設(shè)備不應(yīng)出現(xiàn)借用、挪用現(xiàn)象，尤其是抗菌藥物、細(xì)胞毒、激素等高活性物質(zhì)，必須有獨(dú)立的生產(chǎn)線及相應(yīng)配套系統(tǒng)；設(shè)施設(shè)備投入使用前必須按要求完成設(shè)備確認(rèn)，設(shè)備未經(jīng)過或未完成確認(rèn)是重要的風(fēng)險(xiǎn)因素，此外，設(shè)備確認(rèn)的結(jié)果與預(yù)期要求不符，亦將增加產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，需采取一定的措施來降低風(fēng)險(xiǎn)[15]。對(duì)CAPI生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備的確認(rèn)可以在進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析時(shí)審核評(píng)估。一些CAPI比較特殊，對(duì)運(yùn)輸和儲(chǔ)藏條件有一定要求，應(yīng)連續(xù)監(jiān)控這些產(chǎn)品的運(yùn)輸和儲(chǔ)藏設(shè)施的相應(yīng)敏感影響因素。

2.2 清潔驗(yàn)證管理

與中藥、生物藥或制劑設(shè)備不同，CAPI生產(chǎn)的設(shè)備直接接觸不同的CAPI和中間體，不同產(chǎn)品和中間體的溶解性相差較大，在進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)應(yīng)重點(diǎn)考慮相應(yīng)產(chǎn)品。根據(jù)所涉及物質(zhì)來確定活性物質(zhì)殘留，水難溶性物質(zhì)還應(yīng)考慮清潔劑、反應(yīng)溶劑的殘留。基于CAPI生產(chǎn)操作的復(fù)雜性和不同物質(zhì)的溶解性差異，殘留的CAPI很難全部帶入下一批次產(chǎn)品，在制訂殘留限度時(shí)應(yīng)考慮實(shí)際情況，否則將增加清潔難度，影響產(chǎn)品質(zhì)量。

2.3 維護(hù)維修管理

CAPI生產(chǎn)條件中反應(yīng)往往較劇烈，因此設(shè)備老化迅速，這種情況下應(yīng)制訂針對(duì)具體設(shè)備的維護(hù)計(jì)劃與操作規(guī)程，設(shè)備的維修與維護(hù)活動(dòng)也應(yīng)予以記錄[16]。當(dāng)某個(gè)設(shè)備進(jìn)行重大維修或改造后，應(yīng)對(duì)該設(shè)備的工作能力進(jìn)行評(píng)估，確定其是否對(duì)以后生產(chǎn)的產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響，并進(jìn)行再確認(rèn)；對(duì)于儀表與計(jì)量器具應(yīng)制訂規(guī)范的校準(zhǔn)計(jì)劃并嚴(yán)格按計(jì)劃進(jìn)行校準(zhǔn)，對(duì)校準(zhǔn)活動(dòng)進(jìn)行詳細(xì)記錄。儀表與計(jì)量器具的偏差往往成為影響CAPI質(zhì)量的重要因素。

2.4 記錄管理

主要生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施應(yīng)當(dāng)具備相應(yīng)的操作及清潔規(guī)程。根據(jù)設(shè)備和儀器的類別特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合理的儀器使用記錄和日志。規(guī)范日志管理包括修訂、分發(fā)、存檔，CAPI生產(chǎn)過程中使用的相關(guān)設(shè)備，操作人員應(yīng)認(rèn)真填寫設(shè)備使用日志或記錄，日志和記錄中使用的術(shù)語應(yīng)統(tǒng)一，以防產(chǎn)生歧義，確保所有活動(dòng)的可追溯性[17]。

3 物料

3.1 采購管理

風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)貫通于從物料源頭的采購到合格品使用等環(huán)節(jié)，能預(yù)防并發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素或安全隱患，并及時(shí)有效地處理[18]。所有與原料藥生產(chǎn)有關(guān)的物料，包括關(guān)鍵起始物料、中間體、催化劑、工藝助劑及包裝材料等均要制訂符合規(guī)范的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的審核、批準(zhǔn)、復(fù)制、替換與撤銷應(yīng)符合文件管理要求。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更應(yīng)評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并應(yīng)根據(jù)相應(yīng)指導(dǎo)原則進(jìn)行驗(yàn)證，標(biāo)準(zhǔn)的變更應(yīng)有充分的理由，并證明其不對(duì)產(chǎn)品造成不利影響；物料的檢驗(yàn)、檢查產(chǎn)品的留樣應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行，保證檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性、真實(shí)性，檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，檢驗(yàn)儀器經(jīng)過確認(rèn)，委托檢驗(yàn)的受托單位要有相應(yīng)資質(zhì)證明。要根據(jù)對(duì)CAPI產(chǎn)品質(zhì)量特性及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)程度對(duì)物料進(jìn)行分類，包含產(chǎn)品分子片段的關(guān)鍵起始物料，應(yīng)對(duì)其供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)。要全面收集關(guān)鍵起始物料供應(yīng)商的檔案，供應(yīng)商關(guān)鍵性的資質(zhì)材料不能短缺或丟失，資質(zhì)材料發(fā)生變化時(shí)應(yīng)及時(shí)更新和補(bǔ)充。生產(chǎn)企業(yè)與起始物料供應(yīng)商所簽訂的質(zhì)量保證協(xié)議書的內(nèi)容要全面具體、責(zé)任明確、合法有效，物料應(yīng)從審計(jì)合格的供應(yīng)商采購，采購時(shí)索取的證件、資料應(yīng)齊全、合規(guī)。

3.2 儲(chǔ)存與發(fā)放管理

所有物料檢驗(yàn)合格后方可入庫。在對(duì)物料進(jìn)行儲(chǔ)存管理時(shí)，經(jīng)常出現(xiàn)混亂、污染等情況[19]。CAPI物料的儲(chǔ)存應(yīng)充分考慮不同物料的性質(zhì)如酸堿、氧化還原等，嚴(yán)格按規(guī)定分類儲(chǔ)存，必須制訂科學(xué)的分裝標(biāo)準(zhǔn)與儲(chǔ)藏方式，不同物料要有單獨(dú)代碼，必要時(shí)應(yīng)加入其他有效信息[20]。

4 工藝

4.1 設(shè)計(jì)與變更管理

與制藥工業(yè)其他環(huán)節(jié)相比，CAPI的生產(chǎn)過程涉及物料繁多、工藝復(fù)雜。生產(chǎn)流程一定要與現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程緊密貼合。關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)在記錄中完整體現(xiàn)且必須符合規(guī)范要求。當(dāng)生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)條件發(fā)生變化時(shí)，也應(yīng)注意及時(shí)更新風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)，做到標(biāo)準(zhǔn)和要求一致，針對(duì)新工藝對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行再識(shí)別與評(píng)估，避免生產(chǎn)中產(chǎn)品質(zhì)量變化對(duì)藥企造成負(fù)面影響。

4.2 驗(yàn)證管理

工藝驗(yàn)證方案內(nèi)容必須完整，要包含所有相關(guān)要素[21]。CAPI的QRM必須貫穿原料藥的整個(gè)生產(chǎn)工藝，通過合適的QRM工具來確定原料藥生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)，以降低影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生概率，并在此基礎(chǔ)上開展完整的工藝驗(yàn)證，最大程度地保證原料藥產(chǎn)品質(zhì)量[22]。重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)設(shè)計(jì)的合理性。

5 環(huán)境

5.1 外部環(huán)境的分析評(píng)估

大多數(shù)CAPI生產(chǎn)車間尤其是非潔凈區(qū)的合成車間，往往是與外界相通的，因此廠址的選擇與廠區(qū)的環(huán)境對(duì)生產(chǎn)的影響不容忽視[23]。基于化學(xué)反應(yīng)的特殊性，進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)應(yīng)盡量考慮環(huán)境因素，如無水反應(yīng)盡量避免在南方進(jìn)行，且盡量避開降水較多的春、夏季。生產(chǎn)特殊性質(zhì)如高致敏性、高活性、高毒性、激素等CAPI時(shí)，應(yīng)對(duì)廠房的設(shè)施設(shè)備布局和外環(huán)境進(jìn)行充分論證、評(píng)估。

5.2 內(nèi)部環(huán)境的分析評(píng)估

CAPI生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)區(qū)、倉儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)控區(qū)與行政區(qū)的布局要經(jīng)過合理設(shè)計(jì)。各區(qū)域的設(shè)備需齊全，設(shè)備以外的功能性空間也應(yīng)達(dá)到要求，為提高生產(chǎn)能力而增加設(shè)備設(shè)施密度，反而會(huì)增加藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)[24-25]。

6 結(jié)語

綜上所述，進(jìn)行CAPI生產(chǎn)的企業(yè)應(yīng)做好完善的QRM體系建設(shè)，全面而細(xì)致地識(shí)別生產(chǎn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)因素，清掃生產(chǎn)時(shí)可能存在的QRM盲區(qū)，明確QRM工作的重點(diǎn)和方向。CAPI生產(chǎn)企業(yè)只有抓住藥品QRM工作的細(xì)節(jié)與關(guān)鍵環(huán)節(jié)，著力推進(jìn)評(píng)估預(yù)警工作，持續(xù)完善質(zhì)量管理體系，才能全面促進(jìn)醫(yī)藥市場(chǎng)蓬勃發(fā)展，保障人民的用藥安全。