度洛西汀不良反應(yīng)近況文獻(xiàn)概述

孫振曉，于相芬

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，臨沂市276005）

度洛西汀是一種5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）雙重再攝取抑制劑，可應(yīng)用于抑郁障礙、廣泛性焦慮障礙、糖尿病外周神經(jīng)病變、纖維肌痛等疾病的治療[1]。隨著其在臨床上的廣泛應(yīng)用，對(duì)其不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)也不斷深入，現(xiàn)將近年來有關(guān)度洛西汀的不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道綜述如下。

1 口腔苔蘚樣藥物反應(yīng)

Kadam等報(bào)道1例57歲的男性抑郁障礙患者應(yīng)用度洛西汀60mg/d治療，6個(gè)月后增至60mg，每日2次治療，增量后數(shù)周，患者出現(xiàn)口腔黏膜損害，數(shù)月后出現(xiàn)口腔上皮剝脫伴紅色浸潤，使用多種方法及維生素治療無效。前臂皮膚出現(xiàn)對(duì)稱分布的紫色多形性丘疹。口腔檢查發(fā)現(xiàn)口腔上皮剝脫，遺留多處紅色侵蝕性損傷。隨后的口腔檢查發(fā)現(xiàn)一個(gè)中心為多形性潰瘍伴外周紅斑的光暈。潰瘍經(jīng)5～7天愈合，遺留色素沉著，在最初的潰瘍愈合10～12天后又出現(xiàn)新的黏膜損傷，呈周期性發(fā)作。左頰部黏膜活檢組織鏡檢顯示層狀鱗狀上皮不全角化，連接組織有密布的淋巴細(xì)胞浸潤。停用度洛西汀2周內(nèi)黏膜損害消退。未服用任何藥物，保持口腔衛(wèi)生，15個(gè)月后侵蝕性損害完全愈合[2]。度洛西汀導(dǎo)致口腔苔蘚樣藥物反應(yīng)的機(jī)制可能是通過表皮內(nèi)的CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)所致[2]。

2 眼部不良反應(yīng)

2.1 視網(wǎng)膜神經(jīng)炎

Bicer等報(bào)道1例44歲的女性患者應(yīng)用度洛西汀后出現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)炎，從而導(dǎo)致單側(cè)視力喪失[3]。

2.2 雙側(cè)急性閉角型青光眼

Mahmut 等報(bào)道1例46歲的女性患者應(yīng)用度洛西汀15天后出現(xiàn)雙側(cè)急性閉角型青光眼，右眼及左眼的眼壓分別為52及55mmHg。前房角鏡檢查示前房變淺，前房角閉合。停用度洛西汀，給予抗青光眼治療，行雙側(cè)Nd：YAG激光虹膜切開術(shù)，前房變深，眼壓恢復(fù)正常[4]。其機(jī)制可能是度洛西汀增加NE能，收縮瞳孔開大肌，導(dǎo)致前房角變窄，從而誘發(fā)閉角型青光眼[5]。

2.3 虹膜松弛綜合征

虹膜松弛綜合征是白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)中特有的表現(xiàn)，多發(fā)生于術(shù)前使用腎上腺素α1受體拮抗劑的患者，盡管術(shù)前經(jīng)過充分?jǐn)U瞳，但術(shù)中仍出現(xiàn)瞳孔進(jìn)行性縮小、虹膜松弛脫出及前房浪涌[6]。González-Martín-Moro等報(bào)道度洛西汀致虹膜松弛綜合征1例[7]。

3 高血壓

度洛西汀增加NE能，激動(dòng)心臟的β受體，加快心率，升高收縮壓；激動(dòng)血管上的α受體，收縮血管，升高舒張壓[5]。Mermi等報(bào)道度洛西汀引起高血壓1例，停用后恢復(fù)[8]。

4 陰莖異常勃起及腎絞痛

Wilkening等報(bào)道1例39歲的男性抑郁障礙、阿片及苯二氮?類藥物依賴患者，20年前有腎結(jié)石病史，慢性背痛及繼發(fā)于腦震蕩的癲癇發(fā)作。入院時(shí)患者報(bào)告服用加巴噴丁600mg，每日4次；苯巴比妥162mg，每日2次；艾司西酞普蘭20mg/d及阿立哌唑10mg/d。在入院前4個(gè)月患者停用艾司西酞普蘭及阿立哌唑。入院時(shí)囑患者從小劑量開始服用艾司西酞普蘭及阿立哌唑，入院5天后停用艾司西酞普蘭及阿立哌唑，第6天加用度洛西汀，患者在首次應(yīng)用度洛西汀30mg后的數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)陰囊部疼痛及持續(xù)性陰莖異常勃起，未經(jīng)治療，持續(xù)2.5小時(shí)后消失。患者稱在此期間不能排尿，睪丸腫脹及側(cè)腹部疼痛。既往無陰莖異常勃起病史。陰莖異常勃起恢復(fù)后，無尿道分泌物異常或病變，有明顯的陰囊紅斑及發(fā)熱。睪丸大小正常，陰莖松軟。右側(cè)腹痛，深觸痛及叩擊痛。尿液分析示紅細(xì)胞3+，鱗狀上皮細(xì)胞1，紅細(xì)胞540。度洛西汀在使用1次劑量后停用，側(cè)腹部疼痛在3天后減輕，其他不良反應(yīng)均消失[9]。

5 內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)不良反應(yīng)

5.1 乳溢

Demirci等報(bào)道度洛西汀致泌乳素水平正常的乳溢1例[10]。

5.2 閉經(jīng)

Cam等報(bào)道度洛西汀致閉經(jīng)2例[11]。

5.3 低鈉血癥

低鈉血癥是抗抑郁藥的不良反應(yīng)之一，表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、警醒度下降、昏睡、跌倒、認(rèn)知功能受損，與并發(fā)癥及死亡率增加有關(guān)[12]。已有數(shù)例度洛西汀致低鈉血癥的報(bào)道。Kulkarni報(bào)道1例38歲的女性焦慮障礙患者應(yīng)用度洛西汀30mg每日2次，治療2天后出現(xiàn)精神不振，患者有高血壓病史1年并服用氨氯地平治療。患者的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常。血尿素氮5.34mmol/L，血肌酐70.7μmol/L，血鈉117mmol/L，血鉀4.3mmol/L，血碳酸氫鹽26mmol/L，血滲透壓238mOsm/kg，尿鈉38mmol/L，尿鉀12mmol/L，尿滲透壓260mOsm/kg。肝功能及甲狀腺功能正常。患者無腹瀉、嘔吐或應(yīng)用利尿藥的病史。限制液體攝入，檢測(cè)血鈉水平，停用度洛西汀，5天后血鈉逐漸升至138mmol/L。2周后再次應(yīng)用度洛西汀，2天后血鈉又降至124mmol/L，停用度洛西汀，血鈉又升至正常[13]。Amoako等報(bào)道1例76歲的女性纖維肌痛癥、糖尿病及高血壓患者服用阿司匹林、潘托拉唑、聚乙二醇和奎普利治療。血鈉為132mmol/L，應(yīng)用度洛西汀30mg/d治療2天后出現(xiàn)低鈉血癥、腹痛及便秘住急診。患者惡心，無嘔吐，無感覺喪失、虛弱、記憶困難及其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。腹部X線檢查示麻痹性腸梗阻。測(cè)血鈉124mmol/L，血漿滲透壓254mOsm/kg，尿滲透壓415mOsm/kg，尿鈉150mmol/L，其血鈉持續(xù)降至118mmol/L，促甲狀腺素2.25μIU/ml，清晨皮質(zhì)醇1.50μg/dl，游離T32.7pmol/L、T41.46ng/dl，血紅蛋白139g/L，血鉀4.3mmol/L。經(jīng)限制水分?jǐn)z入及給予氯化鈉片治療，病情無改善。停用度洛西汀3天后，血鈉從118mmol/L升至129mmol/L[14]。度洛西汀導(dǎo)致低鈉血癥的機(jī)制可能為其增加NE能，激動(dòng)藍(lán)斑-視上核NE通路，促進(jìn)抗利尿激素釋放，引起體內(nèi)的含水量增加，中心靜脈壓增高，從而出現(xiàn)低鈉血癥[5]。

6 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

6.1 運(yùn)動(dòng)障礙及意識(shí)不清

Siddiqui等報(bào)道1例60歲的女性抑郁障礙患者在度洛西汀加量后出現(xiàn)血壓升高、意識(shí)不清及面部、頸部及下頜運(yùn)動(dòng)障礙。血常規(guī)、血藥濃度、血生化檢查無異常，腦脊液及腦電圖檢查正常。頭顱MRI檢查示雙側(cè)腦深部白質(zhì)對(duì)稱性擴(kuò)散限制區(qū)。停用度洛西汀，癥狀在48小時(shí)內(nèi)恢復(fù)，6周后頭顱MRI恢復(fù)正常[15]。

6.2 嗅覺和味覺障礙

Yoshida等報(bào)道1例68歲的女性有糖尿病、高血壓、失眠及反流性食管炎病史。患者因雙側(cè)肢體疼痛應(yīng)用度洛西汀20mg/d治療，4周后患者出現(xiàn)聞到臭雞蛋味，出現(xiàn)惡心、嘔吐。應(yīng)用T&T標(biāo)準(zhǔn)嗅覺測(cè)試試驗(yàn)診斷為嗅覺障礙，應(yīng)用紙片法診斷為味覺障礙，應(yīng)用電味覺測(cè)定法評(píng)估味覺。停用度洛西汀7天后，其味覺及嗅覺障礙逐漸消失，上述試驗(yàn)結(jié)果改善[16]。其機(jī)制未明，一是可能與藥物的直接作用有關(guān)，藥物與受體相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞膜的傳遞功能發(fā)生障礙，改變神經(jīng)遞質(zhì)功能及與感覺編碼有關(guān)的腦區(qū)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與調(diào)節(jié)的聯(lián)系；二是藥物影響化學(xué)物質(zhì)與感覺受體的結(jié)合，從而改變感覺受體環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)或離子環(huán)境[16]。

6.3 夜間磨牙癥

?ahin Onat等報(bào)道1例44歲的女性因全身骨骼肌疼痛、疲乏及睡眠障礙而診斷為纖維肌痛癥。應(yīng)用度洛西汀60mg/d，晚間服用。幾天后其丈夫發(fā)現(xiàn)患者睡眠時(shí)嚴(yán)重咬牙、有較大的磨牙聲，將度洛西汀減至30mg/d，仍存在磨牙癥狀，停用度洛西汀后磨牙癥狀消失。3周后再次應(yīng)用度洛西汀60mg/d治療，第3天又出現(xiàn)磨牙癥狀，加用阿米替林25mg/d治療，聯(lián)用第4天磨牙癥狀減輕，2個(gè)月后磨牙癥狀消失，纖維肌痛癥狀得到控制[17]。劉建君等報(bào)道1例35歲的男性抑郁發(fā)作患者應(yīng)用度洛西汀60mg/d治療2周后出現(xiàn)夜間磨牙，將度洛西汀減至30mg/d，夜間磨牙癥狀未見好轉(zhuǎn)，加用丁螺環(huán)酮30mg/d治療后夜間磨牙癥狀消失[18]。度洛西汀引起夜間磨牙癥的機(jī)制未明，可能是由于度洛西汀增加5-HT能，使腹側(cè)被蓋區(qū)的中腦皮質(zhì)5-HT能神經(jīng)元過度興奮導(dǎo)致多巴胺的生成減少，從而引起鄂肌肌張力障礙所致[19]。

6.4 帕金森綜合征

Bayrak等報(bào)道1例45歲的女性抑郁障礙患者應(yīng)用奧氮平10mg/d、米氮平30mg/d治療，癥狀改善，無不良反應(yīng)，治療23天出院，在門診治療15天后癥狀加重，加用度洛西汀60mg/d治療，15天后患者出現(xiàn)肌強(qiáng)直、行走困難、走坐不安及手震顫，體格檢查發(fā)現(xiàn)齒輪樣強(qiáng)直、肌張力增高、靜止性震顫。停用度洛西汀，加用苯海索2mg每日2次，15天后癥狀明顯減輕。后停用苯海索，未再出現(xiàn)錐體外系癥狀[20]。

7 5-羥色胺綜合征

度洛西汀增加5-HT能，可引起5-羥色胺綜合征，表現(xiàn)為精神狀態(tài)和行為改變、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能改變、自主神經(jīng)功能紊亂等癥狀[21]。Fernández Fernández等報(bào)道度洛西汀致5-羥色胺綜合征1例[22]。

8 精神方面的不良反應(yīng)

8.1 自限性偷竊狂

Miller等報(bào)道1例女性抑郁障礙患者將度洛西汀從60mg/d增至90mg/d后的不久出現(xiàn)新的偷竊行為，在其工作場(chǎng)所偷竊各種物品如食物或鋼筆等，患者描述這些行為是“強(qiáng)制性的”和不可抗拒的，有內(nèi)疚感，其臨床特征類似于沖動(dòng)控制障礙。其偷竊行為隨著繼續(xù)應(yīng)用度洛西汀90mg/d治療最終消失[23]。大劑量的度洛西汀引起沖動(dòng)控制障礙行為的機(jī)制可能與其抑制多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，導(dǎo)致沖動(dòng)控制困難，其自限性可能與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體代償性上調(diào)，增加多巴胺再攝取有關(guān)[23]。

8.2 快速眼動(dòng)睡眠行為障礙

Tan等報(bào)道1例62歲的女性軀體形式障礙患者應(yīng)用度洛西汀60mg/d治療7個(gè)月，癥狀改善，但患者抱怨夜間頻繁醒來，睡眠質(zhì)量差，進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)在快速眼動(dòng)睡眠期下頜肌電活動(dòng)增加29.5%、肌肉活動(dòng)增加6.8%、骨骼肌活動(dòng)增加22.7%，但患者除抱怨生動(dòng)的夢(mèng)境多之外，在睡眠期間無異常行為。睡眠錄像也未發(fā)現(xiàn)在快速眼動(dòng)睡眠期間有明顯的活動(dòng)增加。由于軀體形式障礙癥狀明顯改善，繼續(xù)應(yīng)用度洛西汀治療2年。在這2年期間，患者女兒注意到患者偶爾在夜間說話及叫喊，癥狀漸重，每周2～3次，不但頻繁發(fā)聲而且有暴力夢(mèng)境，如其夢(mèng)見咬物體，實(shí)際是在咬其孫子的手。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常，頭顱MRI檢查正常。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)在快速眼動(dòng)睡眠期肌肉活動(dòng)增加39.3%、骨骼肌活動(dòng)增加30.3%。睡眠錄像顯示在快速眼動(dòng)睡眠期有異常行為如擺手或動(dòng)腿。停用度洛西汀，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)改善，37天后快速眼動(dòng)睡眠行為障礙消失[24]。度洛西汀引起快速眼動(dòng)睡眠行為障礙的機(jī)制可能與其增加5-HT能及NE能，從而影響快速眼動(dòng)睡眠期的肌肉活動(dòng)有關(guān)[24]。

8.3 不寧腿綜合征

不寧腿綜合征是一種由靜坐、靜臥誘發(fā)的肢體不適感。這種不適感會(huì)促使發(fā)生進(jìn)行肢體活動(dòng)，并在活動(dòng)后緩解的睡眠障礙。Nikolaou等報(bào)道度洛西汀聯(lián)用帕羅西汀致不寧腿綜合征1例[25]。

8.4 譫妄

Ma等報(bào)道度洛西汀合并安非他酮致譫妄1例。系老年男性抑郁障礙患者應(yīng)用度洛西汀治療，加用安非他酮10天后出現(xiàn)譫妄，停用安非他酮3天后譫妄癥狀改善。度洛西汀及安非他酮均是細(xì)胞色素P450 2D6酶的抑制劑，可升高羥丁酮水平，從而升高多巴胺水平，增加譫妄的風(fēng)險(xiǎn)[26]。

9 白細(xì)胞分裂性脈管炎

白細(xì)胞分裂性脈管炎是一種發(fā)生在血管的變態(tài)反應(yīng)性炎癥。Erfan等報(bào)道度洛西汀致白細(xì)胞分裂性脈管炎1例[27]。

10 嗜鉻粒蛋白A升高及類癌綜合征癥狀

Karger等報(bào)道1例50歲的女性患者應(yīng)用度洛西汀60mg/d治療2個(gè)月后出現(xiàn)分泌血清素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤癥狀，其嗜鉻粒蛋白A升高8倍，停用度洛西汀后其癥狀消失，嗜鉻粒蛋白A水平在7周內(nèi)降至正常[28]。

11 伴有Jessner淋巴細(xì)胞浸潤特征的假性淋巴瘤

Corazza等報(bào)道度洛西汀致伴有Jessner淋巴細(xì)胞浸潤特征的假性淋巴瘤1例[29]。

度洛西汀的上述不良反應(yīng)盡管罕見，但應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度注意，要嚴(yán)格掌握藥物治療的適應(yīng)證和禁忌證，避免濫用藥物，并且在用藥期間要嚴(yán)密觀察藥物不良反應(yīng)，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)處理，保證用藥安全。