近視發生過程中鞏膜的自我重塑及其研究進展

袁媛 馬天行 張富文，2

近視是最常見的眼病之一，它不僅會導致視力下降，還會導致嚴重的并發癥甚至失明。隨著近視發病率逐年上升，并趨于年輕化，近視已經是一個嚴重的世界公共衛生問題，預防和控制近視的發展已成為當務之急。雖然目前有許多控制近視發展的措施，例如角膜塑形鏡、局部應用阿托品等，但是其有效性有限，迫切需要更有效的干預手段。然而，近視的確切發病機制目前尚未完全明確。普遍認為的是近視的發展過程受到遺傳和環境因素的影響。目前國內外有大量研究證明鞏膜的自我重塑(鞏膜變薄和后鞏膜局部擴張)是近視發展的關鍵所在。本文就近視發生過程中鞏膜的自我重塑及其研究進展做一綜述。

1 近視的流行病學及近視過程中的鞏膜變化

1.1 近視的流行病學

在調節放松的狀態下，通過眼球屈光系統的平行光線聚焦在視網膜的前方，被稱為近視[1]。近視是最常見的眼病之一，發病率高，是世界上常見的屈光不正疾病。近視不僅影響患者的視覺質量，而且隨著近視的不斷發展，可能出現一系列并發癥，如青光眼、視網膜脫離、白內障、黃斑變性等等，嚴重的甚至可能導致失明。近年來，已經有大量的關于近視的流行病學研究表明世界上近視的患病率有著顯著差異，但亞洲人群中近視的患病率最高[2]。近年來，隨著科技的進步和電子產品的普及，近視的發病率呈現出逐年增加的勢頭[3]。在中國、新加坡等國家，15～25 歲的人群中，約有大于73%的人口患有近視眼[4]。根據近視流行病學的趨勢分析，預測在2050年全球將會有49.8%(約4.758億人口) 近視，其中9.8%(約9.38 億人口) 為高度近視[5]。

1.2 近視過程中的鞏膜變化

近視的發生率很高，近視的防治是眼科研究的熱點，但近視的具體發病機制尚未明確。在近視的過程中，眼軸不斷延伸，其伸展機制與鞏膜的變薄，尤其是后極部鞏膜的薄弱有關[6]。大量的臨床及基礎研究表明，宏觀上鞏膜的生物力學特性的變化，細胞外基質的重塑，細胞類型的改變是眼球眼軸延伸的主要原因[7]。鞏膜的自我重塑是近視眼的重要器質性改變之一，主要表現為鞏膜細胞外基質的病理改變,如鞏膜組織缺失、鞏膜后極部的變薄等。目前大量研究表明了鞏膜細胞外基質(Extracellular Matrixc，ECM)的重塑是近視過程中的重點環節，其中細胞外基質的生物分子及其生物力學特性在近視的產生和進展過程中產生了極其關鍵的改變[8,9]。在近視的形成過程中，鞏膜膠原沉積減少[10,11]，膠原降解增加[12,13]，導致鞏膜干重減少[14]。這些改變導致了近視過程中鞏膜膠原纖維直徑分布的特征性變化，即鞏膜縱向纖維束變薄，線形條紋消失 ,橫狀纖維間彼此分離, 互相孤立，各個纖維的直徑變小；以及小直徑膠原纖維增多。在電鏡下觀察高度近視的鞏膜可以發現：膠原纖維的直徑變小，在橫斷面切片中, 星狀及鋸齒狀纖維原顯著增加[15]。此外，近視眼鞏膜中蛋白多糖的合成也有所減少[16]。結果，改變了鞏膜的生物力學特性，這表現為強度的降低和擴展性的增加；鞏膜厚度逐漸變薄，鞏膜蠕變速率增加，從而鞏膜發生重塑。綜上，促進了近視發展過程中眼軸長度的增加。

2 近視中鞏膜細胞外基質重塑的研究進展

目前，關于近視中誘導鞏膜ECM重塑的引發劑和信號傳導途徑尚未完全闡明，有研究表明基質金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase，MMP-2)、骨形態發生蛋白(Bone morphogenetic protein，BMP)、環腺苷一磷酸(Cycic Adenosine monophosphate,cAMP)、轉化生長因子( transfor-ming growth factor)、賴氨酰氧化酶(Lysyl oxidase，LOX)、缺氧誘導因子-1α(Hypoxia-inducible Factors,HIF-1α)等參與了鞏膜ECM的重塑過程。

2.1 基質金屬蛋白酶2(MMP-2)

近視眼鞏膜生物力學強度的降低與蛋白酶上調有關，導致其膠原骨架變薄和細胞外間質成分改變。 基質金屬蛋白酶MMP-2是已知的介導這些改變的蛋白酶之一。Zhao Fei[17]等人發現MMP-2蛋白表達的相反變化對近視進展有相應的影響，這種蛋白酶的上調影響了鞏膜的生物力學性質，最終導致鞏膜細胞外基質發生重塑。Qian Lifeng[18]在對豚鼠進行的形覺剝奪性近視研究中發現哌侖西平(選擇性MI受體拮抗劑)可能是通過調節鞏膜纖維層MMP-2和金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase 2.TIMP-2)的表達來抑制后極部鞏膜細胞外基質(ECM)的重塑，其中轉化生長因子β可能是重要的中介因子。近來有許多學者選用2%濃度的哌侖西平滴眼液和哌侖西平凝膠e進行臨床試驗，證實了其能有效控制青少年近視的進展[19-20]。

2.2 骨形態發生蛋白(BMP-2)

張玉[21]發現BMP/TGF-B信號通路有調控鞏膜ECM的作用。Honghui L[22]等人的研究表明近視發展過程中鞏膜BMP-2的表達減少，BMP-2可能參與了近視眼鞏膜ECM的重塑。但是BMP-2在介導鞏膜重塑的信號級聯中的潛在作用尚不清楚，仍需進一步研究探討。

2.3 環腺苷一磷酸(cAMP)

近視的發展與人和動物模型中的眼鞏膜膠原合成減少有關，在Srinivasalu Nethrajeith[23]的研究中發現膠原蛋白合成部分地受cAMP的影響，cAMP水平的改變通過控制鞏膜膠原的合成來調節近視的進展。選擇性調節cAMP以控制鞏膜膠原合成可以是用于預防和治療近視的新型治療策略。關于非選擇性的腺苷受體拮抗劑(Adenosine receptor antagonist)-7-甲基黃嘌呤,Nie HH[24]等人的研究發現7-甲基黃嘌呤可以通過防止膠原纖維直徑的減小避免兔后極部鞏膜發生重塑來預防形覺剝奪性近視的形成。從這些研究來看，預計7-甲基黃嘌呤將有望成為未來控制近視進展的新興藥物。

2.4 轉化生長因子(TGF)

通過對豚鼠實驗性近視的研究，肖卉[25]發現阿托品可能是通過刺激TGF的分泌而促進蛋白聚糖合成，從而抑制眼球的過度延長。王斌[26]發現阿托品在小雞,小鼠及樹鼩等動物實驗中是通過M受體途徑影響多巴胺神經遞質釋放和鞏膜葡萄糖胺聚糖合成，控制了鞏膜的重塑和眼軸的增長,延緩近視的發展。現臨床上常用0.01%, 0.1%和0.5%的阿托品滴眼液用以減緩近視的發展。

2.5 賴氨酰氧化酶(LOX)

LOX是一種含銅的胺氧化酶，能催化膠原蛋白和彈性蛋白的交聯。Yuan Y[27]等在對形覺剝奪性近視豚鼠模型的研究中發現近視眼鞏膜LOX表達明顯降低，調節LOX的表達可引起鞏膜膠原纖維直徑和鞏膜生物力學的改變。因此，LOX可能在近視眼鞏膜重塑過程中起重要作用，調節LOX的表達有助于抵抗鞏膜重塑，干預近視的發展。2.6缺氧誘導因子-1α(HIF-1α) 在Hao Wua[28]等人的研究中，確定了缺氧在鞏膜ECM重塑和近視發展中的重要性，他們發現HIF-1α信號通過肌成纖維細胞轉分化促進近視；此外，通過對小鼠FD眼注射抗氧化藥物(紅景天苷、芒柄花素)發現，抗缺氧治療可防止HIF-1α相關的分子變化，從而抑制近視發展。

3 展望

綜上所述:鞏膜組織缺失、鞏膜后極部的變薄和鞏膜ECM的重塑與近視的發生發展密切相關，影響了眼軸的延伸，并在近視過程中起著重大作用。鞏膜ECM重塑受到許多因素的影響，上述研究揭示了多種影響鞏膜ECM重塑和近視發展過程的各種關鍵因子和信號通道,為臨床上治療近視提供了更有效的靶點，臨床上也運用了相關藥物以減緩近視的發展。此外Hao Wua的研究還提出了影響近視發展的新靶點-鞏膜缺氧，確定了缺氧在鞏膜EMC重塑和近視發展的重要性，更為近視的防治研究提出了新的可行方向。闡明近視發生發展的機制還有很長一段路要走，希望隨著對于近視發生發展機制的研究的推進，能指導臨床對于近視進行更有效的防控。