玻璃體腔注射雷珠單抗與激光光凝治療糖尿病性黃斑水腫有效性的Meta分析

秦學維 王利民 姚賢鳳 陳梅 鄭開金 鄭麗

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病(diabetic mellitus,DM)患者最為常見和嚴重的微血管并發癥之一，是歐美國家成年人致盲的首要原因[1]。自2011年起我國糖尿病患病人數位居全球第一，目前我國有DM患者約 1.2 億，DM前期人群約 5 億[17]。國外有研究顯示DM病程每增加 5 年，患DR的風險性將增加 1.98 倍[2]。DR不僅嚴重影響患者生活質量，由此產生的高昂醫療費用也給社會造成了極大的經濟負擔，已成為全球性的重大公共衛生問題[3]。糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是DR最常見的一個臨床表現，是引起早期糖尿病患者視功能損害的主要原因，且治療棘手。

目前針對DME主要的治療方法包括藥物口服、激光光凝、抗VEGF藥物以及激素制劑的玻璃體腔植入等[4]。激光光凝是治療DME的經典方法，ETDRS研究顯示采用該治療方式可將視力進一步嚴重下降的風險降低50%[5]。大量的研究表明糖尿病患者視網膜內以及玻璃體腔的VEGF因子呈現高表達，且VEGF因子高表達是導致DME的重要原因[6-8]。基于此，抗VEGF藥物廣泛用于DME的治療，雷珠單抗是最早的眼局部抗VEGF制劑。本研究旨在通過對比傳統的視網膜光凝術與目前廣泛應用的玻璃體腔注射雷珠單抗兩種治療DME的方案的療效及安全性進行分析，為臨床治療方案選擇及臨床試驗研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PUBMED，EMBASE,ClinicalTrials.gov，Cochran對照試驗登記中心，CNKI，中國生物醫學文獻數據庫有關玻璃體腔注射雷珠單抗與視網膜激光光凝對比治療DME的隨機對照試驗檢相關文獻。檢索截止日期為2019年04月。英文檢索式：diabetic macular edema, DME, ranibizumab and lucentis.中文檢索式：①“糖尿病性黃斑水腫”AND“治療”；②“糖尿病性黃斑水腫”AND“lucentis”OR“Ranibizumab”；③“糖尿病性黃斑水腫”AND“激光”。

1.2 納入排除標準

文獻納入標準：(1)限定研究類型為隨機對照試驗(RCT)；(2)隨訪時間大于6個月；(3)研究納入患者的最小年齡大于18歲；(4)干預方式為：獨立采用玻璃體腔注射雷珠單抗聯合假激光治療或者獨立行視網膜激光光凝加假玻璃體腔注射治療，排除聯合治療的患者；(5)結果變量至少有一個與本次分析的主要結局指標相同。排除標準：(1)會議摘要；(2)數據不完全以及多次發表的文獻。

1.3 結果指標的測定

(1)視力：所有研究的視力均為最佳矯正視力(BCVA)：視力改善的判定標準為ETDRS視力表辨識增加15個字母或以上。(2)黃斑水腫：采用OCT檢查測量黃斑中心凹區域的厚度(CMT)。(3)安全性指標：心肌梗死，心絞痛。

1.4 文獻篩選

采用Endnote軟件對檢索得到的文獻進行管理，通過限定文章第一作者、論文發表時間、論文標題去除重復文獻，再通過詳細閱讀摘要進一步篩選文獻，將有可能納入的文獻均通過仔細閱讀全文的方式按照納入排除標準嚴格篩選文獻。

1.5 數據提取

由兩位人員各自獨立進行數據提取，對具有爭議的內容雙方進行討論以獲取一致結論。本次研究最終提取內容包括：作者信息、課題研究年份、課題研究設計、研究持續時間、受試者數量、眼數、受試者年齡以及性別、研究的納入標準、以ETDRS字母表表示的BCVA、CMT的平均變化值、干預方法(雷珠單抗玻璃體腔注射、視網膜激光光凝)、研究隨訪時間、并發癥。

1.6 偏倚風險評估

由兩位評論員按照Cochrane協作組的偏倚風險評估工具即Cochrane干預性系統評價手冊第8章的內容進行評估[9]。

1.7 統計分析

運用Review Manager 5.3軟件進行數據合成分析。對于二分類變量如BCVA采用RR(風險比)進行測量，對于連續性變量如CMT采用MD(平均差異)測量。采用異質性分析用于需要合并的數據，以權重代表每篇文章樣本量的多少，根據I2及P值決定是否進行Meta以及效應量合成的模型。隨機效應模型以及固定效應模型的選用標準根據組間異質性大小決定。根據合并后的效應量判斷治療差異有無統計學意義并計算出RR、MD的95%可信區間。

2 結果

2.1 檢索結果

初檢共檢索出368篇文獻，去除171篇重復文獻，通過閱讀文獻標題及摘要排除不符合文獻174篇，通過閱讀全文排除11篇非RCT文獻，1篇采用安慰劑做對照的RCT文獻，4篇激光光凝聯合玻璃體腔穿刺注藥文獻，最終納入7篇RCT文獻[10-16]，總共包括1012名患者，雷珠單抗單藥玻璃體腔注射組525名，525只眼，光凝組487名，487只眼。7篇文獻及文獻的偏倚風險評估結果見表1。

2.2 結果分析

2.2.1最佳矯正視力(BCVA)的分析

6組研究報道的BCVA為二分類變量，1組研究報道的BCVA為連續性變量。最終有6個研究納入了BCVA變化的效應量合并，I2=45%，P=0.11，采用隨機效應模型進行分析。隨訪至6個月，雷珠單抗組與光凝組比較，兩組視力改變差異具有統計學意義(RR 2.35,95%CI，1.69～3.62，P<0.0001)(圖1)，即雷珠單抗組較光凝組視力提高更加明顯。

表1 納入文獻偏倚風險評估表

H: high risk; L: low risk; U: unclear risk

圖1 玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗與視網膜激光光凝后BCVA比較的Meta分析

2.2.2CMT變化的分析

3組研究報道了CMT的變化情況，且對治療前后CMT進行了很好的比較，I2=0%，P=0.58，不存在組間異質性，運用固定效應模型進行分析。隨訪至6個月，雷珠單抗組與光凝組與比較，兩組CMT改變差異具有統計學意義(MD -46.22,95%CI，-71.06～-21.38，P=0.0003)(圖2)，即雷珠單抗組對于CMT降低較光凝組效果更加明顯。

圖2 玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗與視網膜激光光凝后CMT變化的Meta分析

2.2.3心血管事件

Mitchell 2011研究中，雷珠單抗組出現了2例心絞痛，1例心肌梗死，此外還包括8例血栓栓塞事件其中2例為肺栓塞。光凝組出現了2例血栓栓塞事件。

3 討論

DR是DM患者最常見的微血管并發癥之一，而視網膜水腫尤其是DME是DR的主要并發癥之一，也是非增殖期DR患者視力威脅的主要原因。眾多的研究表明血液和組織中的高糖環境刺激促新血管新生因子大量產生是DR發生發展的重要機制，VEGF是目前已知的最關鍵的新生血管生成因子。采用雷珠單抗抗VEGF治療越來越多的運用于DME患者，為客觀評價這一治療方式的療效及安全性，本研究選擇了視網膜激光光凝這一經典的治療方式作為干預對照組。并對國內外公認的數據庫進行檢索，治療隨訪時間限定為6個月，雷珠單抗組與光凝組相比較，BCVA提高以及CMT變化差異均有統計學意義。

本研究仍然存在一定的局限性：(1)納入研究的數量較少，樣本量有一定的限制；(2)納入研究的漏斗圖形態分布趨勢不明顯，不能完全排除文獻的發表性偏倚，特別是那些非中英文文獻；(3)異質性的潛在因素是不同的試驗持續及隨訪時間不同，但均滿足隨訪6個月的條件；(4)納入研究中的混雜因素較多，如DME類型及分級、DM的病程、患者基礎疾病的治療情況、激光光凝參數等。據此，在進行BCVA數據分析時，本次研究運用隨機效應模型進行效應量的合并，以使得出的結果更加保守可靠。

DME的治療方法較多，激光光凝術一直作為有效的治療方案用于臨床治療，但是近年來隨著對于藥物的不斷研究以及臨床的廣泛使用，抗VEGF藥物雷珠單抗的療效逐漸被認可，本次研究綜合多個高質量的RCT試驗結果表明玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗治療DME在視力改善以及黃斑水腫方面作用均優于單純視網膜激光光凝治療。基于目前的研究結果，建議接下來的臨床研究應根據雷珠單抗的注射間隔時間和激光光凝術間隔時間等進行試驗設計，進行進一步的驗證。