OCT聯合分離格柵視覺誘發電位在POAG診治中的應用

張 青，唐廣賢，王 民，張恒麗，李 凡，柳丹丹，侯 英，任 騫

0引言

青光眼已被列為全球第二位致盲性眼病，預計至2040年,青光眼的患病人數將超過1億[1]。近年來，我國原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)的患病人數逐年上升，有研究表明[2]其患病率已經接近甚至高于原發性閉角型青光眼。早期POAG患者常與正常人群交叉，部分患者確診時視神經已發生不可逆性損傷，因而早期診治并準確評估疾病嚴重程度是有效保護患者視覺質量的關鍵。本研究評價光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)及分離格柵視覺誘發電位(isolated-check visual evoked potential，Ic-VEP)在POAG診治中的應用效果，以期為臨床醫師提供更有價值的信息。

1對象和方法

1.1對象連續性選取2014-10/2018-05就診于石家莊市第一醫院眼科的研究對象共117例117眼，其中包括可疑青光眼患者32例32眼、早期POAG患者30例30眼、中晚期POAG患者25例25眼及性別、年齡相匹配的正常人30例30眼，所有入組人員對本研究均知情同意。該研究通過醫院倫理委員會審批。

1.1.1納入標準(1)POAG組納入標準：1)以我國原發性青光眼診斷和治療專家共識(2014年)[3]作為標準，診斷為POAG的患者；2)最佳矯正視力≥0.6；3)等效球徑度數小于-6.00D； 4)房角開放。(2)可疑青光眼組納入標準：1)最佳矯正視力≥0.6；2)24h最高眼壓>21mmHg；3)等效球徑度數小于-6.00D；4)房角開放；5)無青光眼性視神經缺損及視野改變。同時至少具有下列因素之一：1)青光眼家族史；2)杯盤比C/D>0.5或雙眼C/D差>0.2。(3)正常組納入標準：1)最佳矯正視力≥0.8；2)眼壓≤21mmg；3)等效球徑度數小于-6.00D；4)房角開放；5)無青光眼家族史及其他眼部疾病；6)杯盤比C/D<0.5并且雙眼C/D差<0.2。

1.1.2排除標準(1)屈光間質混濁；(2)眼底疾病；(3)視神經、顱內疾病及精神系統疾病；(4)眼外傷及內眼手術史；(5)繼發性青光眼及原發性閉角型青光眼；(6)長期激素應用史。

1.2方法

1.2.1檢查方法所有入組人員進行雙眼常規檢查(視力、Goldmann壓平眼壓、驗光檢影、前房角鏡檢查、眼底檢查)、OCT、視野、Ic-VEP。(1)OCT檢查：應用Heidelberg Spectralis OCT。采用自帶視盤周圍視網膜神經纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)程序：環形掃描(圓心為視盤中心，直徑為3.4mm)。由同一位醫師測量，保證圖像清晰，測量以下數值：平均RNFL厚度及顳側、鼻側、鼻上方、鼻下方、顳上方、顳下方RNFL厚度。(2)視野檢查：應用蔡司視野分析儀(Humphrey-750i)，采用中心30°范圍標準程序。可信度標準：視野固視丟失小于20%，假陰性率及假陽性率均小于15%。得出數據：視野平均缺損(mean defect,MD)。(3)Ic-VEP檢查：應用美科沃華電生理儀(柯諦亞)，采用其分離格柵模式(isolated-check)的定性及定量(8%、16%、32%)檢測程序，得出相應信號/噪音比(signal-to-noise，SNR)。定性標準：SNR≤0.85為陽性。用ROC曲線評價可疑青光眼組及POAG早期組中8%SNR、平均RNFL及MD的診斷效能。

表1各組研究對象的基本特征

組別例數(眼數)年齡(x±s,歲)性別(男/女,例)正常組30(30)42.53±8.9218/12可疑青光眼組32(32)45.88±12.8419/13早期POAG組30(30)46.13±13.3316/14中晚期POAG組25(25)47.36±14.4213/12 χ2/F0.790.59P0.510.90

表2Ic-VEP檢測早期POAG與可疑青光眼患者的敏感性及特異性眼

1.2.2POAG分期標準依據Hodapp-Anderson-Parrish(HAP)視野分級法[4]：(1)早期缺損：MD≥-6dB；模式偏差圖中P<5%的點數小于18，P<1%的點數小于10；中央5°內所有位點光敏度≥15dB。(2)中度缺損：-12dB0dB，且僅1個半視野中存在位點光敏感度<15dB。(3)重度缺損：(符合下列標準之一)：MD<-12dB；模式偏差圖中P<5%的點數大于37，P<1%的點數大于20；中央5°內至少存在1個點光敏感度≤0dB，且所有半視野中均存在位點光敏感度<15dB。

統計學分析：應用統計軟件SPSS19.0對數據進行分析。用單因素方差分析統計組間各SNR、RNFL及MD的差異；用LSD-t檢驗進行組間兩兩比較；年齡的多組間比較用單因素方差分析，性別構成比的多組間比較用卡方檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般情況各組年齡、性別差異均無統計學意義(P>0.05，表1) 。

2.2各組Ic-VEP結果的比較Ic-VEP定性結果：早期POAG組敏感性為83%(25/30)，特異性為93%(28/30)；可疑青光眼組敏感性為69%(22/32)，見表2。Ic-VEP定量結果：用單因素方差分析統計8%、16%、32% SNR的組間總體差異，差異均具有統計學意義(P<0.01)，進而兩兩比較，采用LSD-t檢驗。8%SNR兩兩比較：僅早期POAG組與可疑青光眼組差異無統計學意義(P>0.05)，其余組間差異均有統計學意義(P<0.05)；16% SNR及32% SNR兩兩比較：正常組與中晚期POAG組比較、可疑青光眼與中晚期POAG組比較、早期POAG組與中晚期POAG組比較，差異均有統計學意義(P<0.01)，其余組間差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

組別8% SNR16% SNR32% SNR正常組1.11±0.421.56±0.751.92±1.15可疑青光眼組0.78±0.491.30±0.541.60±0.71早期POAG組0.64±0.371.23±0.751.57±0.84中晚期POAG組0.42±0.190.51±0.230.78±0.47 F14.9914.078.78P<0.01<0.01<0.01P(A vs B)0.020.550.74P(A vs C)<0.010.460.69P(A vs D)<0.01<0.01<0.01P(B vs C)0.160.991P(B vs D)0.01<0.01<0.01P(C vs D)0.04<0.01<0.01

注：A：正常組；B：可疑青光眼組；C：早期POAG組；D：中晚POAG期組。

組別RNFL(μm)鼻上方鼻側鼻下方顳上方顳側顳下方平均MD(dB)正常組113.53±27.4271.13±10.65112.87±24.43145.33±23.8488.00±19.94152.87±18.73105.03±7.94-0.93±0.53可疑青光眼組100.25±19.0562.44±9.9799.47±18.58128.63±25.8079.16±11.82136.88±19.5193.47±8.24-1.39±0.88早期POAG組81.63±20.4656.90±11.3486.80±21.5299.50±19.7168.53±18.22110.07±28.1778.73±11.79-3.08±1.49中晚期POAG組66.92±19.9449.64±11.0268.28±24.7875.40±27.5958.68±16.5884.48±36.9964.08±13.72-10.54±6.42 F24.1119.8219.8545.1315.8336.3279.1854.92P<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01P(A vs B)0.02<0.010.020.010.040.01<0.010.08P(A vs C)<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01P(A vs D)<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01P(B vs C)<0.010.04<0.01<0.010.02<0.01<0.01<0.01P(B vs D)<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01P(C vs D)0.020.01<0.01<0.010.030.04<0.01<0.01

注：A:正常組；B:可疑青光眼組；C:早期POAG組；D:中晚POAG期組。

2.3各組RNFL及MD的比較四組組間各RNFL參數進行單因素方差分析，總體差異均具有統計學意義(P<0.01)，進而兩兩比較，各參數之間差異均有統計學意義(P<0.05)。組間MD總體差異有統計學意義(P<0.01)，進而兩兩比較，可疑青光眼組與正常組差異無統計學意義(P=0.08)，其余組間差異均有統計學意義(P<0.01)，見表4。

2.48%SNR、平均RNFL及MD對POAG的早期診斷效能用ROC曲線下面積(AUC)分析各參數的診斷效能。8%SNR、平均RNFL及MD的曲線下面積在可疑青光眼組分別為0.824、0.846、0.661；在早期POAG組分別為0.898、0.969、0.889。

3討論

原發性開角型青光眼發病隱匿，被確診時往往視神經已發生部分不可逆性損傷，因而早期診治是POAG患者防盲治盲的關鍵。近年來檢查設備迅速發展，POAG的早期診斷率大大提高，常見的檢測手段分為形態學檢測(OCT)和功能學檢測(視野、電生理)。

功能學檢測中，視野是評估視神經損傷的金標準，但在青光眼發病早期，視野的變化并不明顯[5]。本研究中可疑青光眼組MD的ROC曲線下面積僅為0.661，遠遠低于同組SNR和平均RNFL的AUC值，診斷效能低，這與既往結論(視神經節細胞丟失>50%，特征性青光眼視野才能檢測出)是一致的[6]。且視野檢測存在局限性：要求患者密切配合、耗時長、受患者主觀因素影響。傳統的視覺電生理如圖形視網膜電圖和多焦視覺誘發電位有助于視野正常的早期青光眼的診斷[7-9]。然而這些檢測缺乏特異性，圖形視網膜電圖與環境及患者年齡密切相關，數值不完全可靠；多焦視覺誘發電位受患者自身視皮質結構的影響，結果變異較大。Ic-VEP對傳統的視覺電生理進行了改良，采用信噪比來分析參數，降低了內部變異系數，提高了數據的準確性與穩定性。同時檢查時間短，信號質量及自動化較高，且對外周環境要求低，是唯一不需患者應答的客觀視神經功能學檢測方法，適用于青光眼的篩查及病情追蹤。其工作原理如下：青光眼主要損傷視網膜神經節細胞(retinal ganglion cells，RGC)，RGC主要包括占10%的大細胞(M細胞)和約80%小細胞(P細胞)，青光眼首先累及軸突較大的M細胞[10-11]；M細胞通路與P細胞通路在視覺傳導時功能不同，前者對低空間或高時間頻率變化敏感，后者對高空間或低時間頻率變化敏感[12]。Ic-VEP通過分離格柵圖形刺激模式，選擇性探測M細胞的信號傳導功能，當M細胞受損時，向視皮質傳導信號減少，因而SNR值變小。該檢查設備應用8%對比度刺激的SNR值進行定性檢測，以SNR≤0.85為陽性標準，來提示M通道損傷；并定量測量8%、16%、32%對比度刺激下的SNR值，以此評估青光眼患者的病情。

我們研究發現：(1)Ic-VEP能夠為POAG的早期診斷提供功能學依據。Ic-VEP檢測POAG的敏感性高(早期POAG組為83%，可疑青光眼組為69%)，特異性亦高達93%；8% SNR的ROC曲線下面積提示Ic-VEP的早期診斷效能高，早期POAG組為0.898，可疑青光眼組也高達0.824。毛進等[13]應用Ic-VEP的定性檢測功能研究了34例POAG患者，發現Ic-VEP檢測早期POAG的敏感性為83%，POAG組8% SNR的AUC為0.872，與本研究結果相近。且本研究加入了可疑青光眼組，進一步驗證了Ic-VEP在POAG的早期診斷中的高效能。(2)Ic-VEP能夠評估POAG的病情。各組的8% SNR值較正常組均變小，中晚期POAG組8% SNR值較早期POAG組及可疑青光眼組變小，原因可能為隨著病情加重，M細胞損傷加重，SNR值變小；而可疑青光眼組8% SNR與早期POAG組無差異，原因可能為可疑青光眼組中部分患者為早期POAG患者，但尚未檢測出視神經損害。在16%、32% SNR值的比較中，可疑青光眼組與正常組、早期POAG組與正常組及可疑青光眼組均差異無統計學意義，僅有中晚期POAG組較其他三組SNR值變小，原因可能為8% SNR主要探測M細胞的損傷，16%、32% SNR主要探測P細胞的損傷[10]，P細胞的損傷晚于M細胞。Xu等[10]應用Ic-VEP的定量檢測功能研究了90例POAG患者，發現在早期POAG的檢測中，8% SNR敏感性較高，其余通道敏感性低，與我們的結論一致，同時，我們加入了可疑青光眼組和中晚期POAG組并進行比較，再次證明8% SNR主要提示視神經節細胞通路輕度損傷，進一步證明16%、32% SNR主要提示神經節細胞通路中重度損傷。

OCT是近年來新興的診斷技術，檢查快速可靠(非接觸、分辨率高、無創傷)，能夠在細胞學水平獲得視網膜的橫斷面圖像，還能定量測量RNFL厚度并定位追蹤[14]。本研究顯示：平均RNFL的AUC在早期POAG組為0.969，有較高的診斷效能，Sania的研究結果為平均RNFL在POAG組的AUC為0.906，與本研究結論一致[15]；在可疑青光眼組中平均RNFL亦有較好的診斷能力(AUC為0.846)，遠高于同組視野的診斷價值(AUC為0.661)。亦肯定了OCT在POAG早期診斷中的重要價值，并認為它的診斷能力高于視野檢查[16-17]。同時發現：各方位RNFL隨著病情的進展逐漸變薄，提示OCT不僅在POAG的早期診斷中有較高價值，亦能監測病情的進展。

綜上所述，OCT測量平均RNFL厚度與Ic-VEP在原發性開角型青光眼的早期診斷中有較高的診斷效能，并能評估POAG的病情，可用于疾病的追蹤檢測。Ic-VEP彌補了視野在POAG早期診斷中效能低的缺點，顯示出了較高的敏感性與特異性。同時，兩項檢查設備均具有數據準確、快捷方便、無創傷的優點，適用于臨床輔助診斷和篩查工作。因此，聯合應用OCT和Ic-VEP，可從形態學和功能學兩方面檢測視神經的損傷情況，提高POAG早期診斷率，監測POAG病情的進展。