帕羅西汀對(duì)難治性精神分裂癥陰性癥狀臨床研究

胡 江

西安市精神衛(wèi)生中心精神科(西安710061 )

精神分裂癥是一組病因未明的精神疾病，具有感知、思維、情感、行為等多方面的障礙，以精神活動(dòng)和環(huán)境不協(xié)調(diào)為特征，該病常緩慢起病，病程遷延，有慢性化傾向和衰退的可能，但部分病人和保持痊愈或基本痊愈。難治性精神分裂癥在臨床工作中經(jīng)常見(jiàn)到，目前認(rèn)為病程大于五年，正規(guī)足量，足療程服用兩類不同的抗精神病藥物，兩年癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或改善，且經(jīng)非典型抗精神病藥氯氮平系統(tǒng)治療無(wú)效者為難治性精神分裂癥。難治性精神分裂癥(Treatment-resistant schizophrenia，TRS)陰性癥狀在臨床上較為常見(jiàn)，使用多種治療方案后療效尚未達(dá)到統(tǒng)一，而且相較于陽(yáng)性癥狀的患者來(lái)說(shuō)，陰性癥狀的患者往往預(yù)后不良[1]。雖然大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為TRS陰性癥狀患者發(fā)病與5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的功能存在相關(guān)性，但是具體的發(fā)病機(jī)理尚未研究明確[2]。而近年來(lái)，使用抗抑郁藥物作為增效劑治療TRS陰性癥狀的一個(gè)研究方向，有資料顯示，使用5-HT再攝取抑制劑作為輔助藥物來(lái)治療本病具有較好的效果，但是機(jī)制仍然不明確[3-4]。本研究將我院近一年來(lái)收治的TRS陰性癥狀患者82例作為研究對(duì)象，部分患者在常規(guī)氯氮平治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用帕羅西汀進(jìn)行治療，取得了較好的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 將我院自2017年1月至2018年3月間收治的難治性精神分裂癥陰性癥狀患者82例作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者臨床診斷符合中國(guó)精神障礙分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)中指定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以陰性癥狀為主，簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表(Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)評(píng)分超過(guò)25分，陰性癥狀評(píng)定量表(Negative syndrome scale，SANS)評(píng)分超過(guò)40分。②可以收集到患者完整病史、檢查及相關(guān)治療資料；③對(duì)本文研究藥物無(wú)任何的過(guò)敏或者不適癥狀；④研究符合倫理道德，患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①將合并有精神分裂癥后抑郁、嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、癲癇、酒精或精神活性藥物濫用者；②妊娠期或哺乳期婦女排除。③患者或者家屬依從性差，不配合或者拒絕參加研究者；將患者根據(jù)住院號(hào)排序后取隨機(jī)數(shù)字重新排序后前41例為研究組，后41例為對(duì)照組，兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組難治性精神分裂 癥陰性癥狀患者一般資料比較

2 研究方法 在研究開(kāi)始之前兩組患者停止使用可能影響氯氮平血藥濃度的藥物，如安定類、西咪替丁等一周。對(duì)照組：使用氯氮平(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44021425；規(guī)格：25 mg×100片)進(jìn)行治療， 口服給藥，從小劑量開(kāi)始，首次劑量為一次25 mg(1片)，2～3次/d，逐漸緩慢增加至常用治療量一日200～400 mg(8～16片)，高量可達(dá)一日600 mg(24片)，維持量為一日100～200 mg(4～8片)。

研究組：維持氯氮平劑量不變，加用帕羅西汀(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10950043；規(guī)格：20 mg×10s×1板/盒)進(jìn)行治療，初始劑量為一日10 mg，依病情逐漸以每周增加10 mg為階梯遞增，治療劑量范圍為一日20～50 mg，分次口服。

3 觀察指標(biāo) 使用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and negative syndrome scale，PANSS)來(lái)評(píng)價(jià)患者的臨床效果，減分率超過(guò)75%判為痊愈，50～74%判為顯效，25～49%判為進(jìn)步，<25%判為無(wú)效，臨床總有效率為痊愈率+顯效率+進(jìn)步率；使用副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)來(lái)評(píng)定患者不良反應(yīng)。

PANSS量表：由陽(yáng)性量表7項(xiàng)、陰性量表7項(xiàng)和一般精神病理量表16項(xiàng)，共30項(xiàng)，以及3個(gè)補(bǔ)充項(xiàng)目評(píng)定攻擊危險(xiǎn)性組成，由經(jīng)過(guò)使用訓(xùn)練的精神科醫(yī)師對(duì)病人做精神檢查，綜合臨床檢查和知情人提供有關(guān)信息評(píng)定，評(píng)定時(shí)間范圍為前一周內(nèi)全部信息，整個(gè)評(píng)定需時(shí)為30 min左右；評(píng)分：每個(gè)項(xiàng)目都有定義和具體7級(jí)操作性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，按照精神病理水平遞增，無(wú)(1分)、很輕(2分)、輕度(3分)、中度(4分)、偏重(5分)、重度(6分)、極重度(7分)，總分為30項(xiàng)目評(píng)分之和，3個(gè)補(bǔ)充項(xiàng)不計(jì)入其中。

TESS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：共包括34項(xiàng)，歸納為6組癥狀，分別為：行為的不良反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室檢查，神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，心血管系統(tǒng)反應(yīng)及其他；該量表評(píng)定時(shí)分嚴(yán)重程度及處理兩大內(nèi)容：①嚴(yán)重程度：按0～4級(jí)評(píng)分，即無(wú)該項(xiàng)癥狀(0分)、偶有該項(xiàng)癥狀(1分)、輕度，不影響正常功能(2分)、中度，對(duì)正常功能有某種影響或損害(分)、重度，對(duì)正常功能有明顯損害或殘廢(4分)。同時(shí)評(píng)定和記錄不良反應(yīng)與藥物的關(guān)系及采取的措施。最后進(jìn)行副作用的總嚴(yán)重性的判斷，按規(guī)定評(píng)分。

結(jié) 果

1 兩組治療前后兩組患者BPRS評(píng)分比較情況 治療前兩組患者BPRS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2、4、8、12周均明顯降低，其中研究組降低程度優(yōu)于對(duì)照組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2 兩組治療前后兩組患者SANS評(píng)分比較情況 治療前兩組患者SANS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2、4、8、12周均明顯降低，其中研究組降低程度優(yōu)于對(duì)照組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 治療前后兩組患者BPRS評(píng)分比較情況(分)

表3 治療前后兩組患者SANS評(píng)分比較情況(分)

3 兩組難治性精神分裂癥陰性癥狀患者臨床效果比較 經(jīng)治療后研究組難治性精神分裂癥陰性癥狀患者臨床總有效率為74.36%，高于對(duì)照組58.97%，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組難治性精神分裂癥陰性癥狀患者臨床效果比較[例(%)]

4 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組主要不良反應(yīng)為錐體外系反應(yīng)、頭暈頭痛、便秘、失眠、體重增加、口干等，其中研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為36.59%，對(duì)照組為43.90%，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

對(duì)于難治性精神分裂癥陰性癥狀患者治療一直以來(lái)都是精神經(jīng)科的難題，其發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為與中腦-皮質(zhì)通路中前額葉多巴胺相對(duì)缺乏以及5-HT有關(guān)，對(duì)于發(fā)生精神分裂癥的患者來(lái)說(shuō)，中樞存在兩個(gè)多巴胺系統(tǒng)，而且都有不同程度的紊亂，一方面，中腦邊緣通路的D2受體功能亢進(jìn)，造成陽(yáng)性癥狀和病理性注意增強(qiáng)，另一方面中腦-皮質(zhì)通路D1受體的功能低下會(huì)引起前額皮質(zhì)背外側(cè)的功能相應(yīng)降低，從而出現(xiàn)陰性癥狀[5]。臨床使用常規(guī)非經(jīng)典抗精神病藥物如氯氮平、利培酮等治療，通過(guò)拮抗5-HT受體而導(dǎo)致多巴胺脫抑制性釋放，可以激動(dòng)前額皮質(zhì)的D1受體，被認(rèn)為針對(duì)陰性癥狀的TRS患者有效果，但是大量臨床研究證實(shí)常規(guī)藥物治療陰性癥狀的患者效果不佳且預(yù)后不良[6]。

本文采用藥物為帕羅西汀主要用于治療抑郁癥，適合治療伴有焦慮癥的抑郁癥患者，作用比TCAs快，而且遠(yuǎn)期療效比丙米嗪好，亦可用于原恐障礙、社交恐怖癥及強(qiáng)迫癥的治療，主要機(jī)理為可選擇性地抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體，阻斷突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取， 延長(zhǎng)和增加5-HT的作用，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。本次研究結(jié)果顯示，帕羅西汀聯(lián)合氯氮平治療后，難治性精神分裂癥陰性癥狀患者后BPRS評(píng)分和SANS評(píng)分改善程度、臨床總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異不顯著，說(shuō)明氯氮平聯(lián)合帕羅西汀能夠起到輔助治療的效果，尤其對(duì)于情感方面的障礙具有明顯的作用，帕羅西汀屬于苯基哌啶衍生物，是SSRI,可選擇性地抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體，阻斷突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取， 延長(zhǎng)和增加5-HT的作用，從而產(chǎn)生抗抑郁作用，常用劑量時(shí)能夠微弱的抑制NA和DA的再攝取，對(duì)其他遞質(zhì)無(wú)明顯的影響作用，口服后會(huì)完全被機(jī)體吸收[7-8]。本研究中帕羅西汀治療陰性癥狀TRS的輔助作用機(jī)制，推測(cè)可能是藥物抑制CYP2D6酶的活性，從而升高抗精神病藥氯氮平的血濃度水平，使其更好的發(fā)揮治病作用，更多的可能是通過(guò)抑制5-HT再攝取，提高突觸間隙的5-HT濃度[9-10]，從而達(dá)到改善患者焦慮、抑郁、缺乏活力、感情平淡、社交缺乏等癥狀的作用，治療過(guò)程中研究組患者的不良反應(yīng)并沒(méi)有增加，分析可能是兩種藥物對(duì)多種受體相互作用有關(guān)，如單獨(dú)使用氯氮平會(huì)造成患者嗜睡、流涎的癥狀，而單獨(dú)使用帕羅西汀患者會(huì)出現(xiàn)失眠、口干的現(xiàn)象，兩種藥物聯(lián)合使用后不良反應(yīng)相互抵消反而減少了不良反應(yīng)發(fā)生率[11-12]。本文采用TESS量表，該量表主要運(yùn)用于接受抗精神藥物治療的成年人患者，作為精神藥物治療安全性評(píng)價(jià)工具，以反映多個(gè)系統(tǒng)的藥物不良反應(yīng)癥狀及實(shí)驗(yàn)室改變，在臨床上應(yīng)用較為成熟，本文經(jīng)過(guò)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)治療后不良反應(yīng)明顯減少，研究結(jié)果值得臨床肯定。

綜上所述，帕羅西汀聯(lián)合常規(guī)抗精神分裂癥藥物治療難治性精神分裂癥陰性癥狀患者會(huì)改善BPRS和SANS評(píng)分，提高臨床治療效果，并且不增加不良反應(yīng)，療效顯著。