不同劑量阿托伐他汀鈣片聯(lián)合阿司匹林腸溶片對(duì)糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性影響的對(duì)比分析*

齊 婷 ，左 紅，黎國(guó)紅，劉宋芳，王述進(jìn)，馮 佳

西安市第九醫(yī)院內(nèi)分泌科(西安710054)

糖尿病患者長(zhǎng)時(shí)間血糖升高可引發(fā)諸如眼、腎、血管及神經(jīng)等全身臟器或組織功能障礙[1]。冠心病為冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)粥樣硬化，致使動(dòng)脈管腔變窄而出現(xiàn)的冠狀動(dòng)脈性疾病。臨床研究指出，高血壓、糖尿病、肥胖及血脂異常等均為誘發(fā)冠心病的主要因素[2]。其中2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病時(shí)間及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)的生理性改變較正常人群更早，病情進(jìn)展更快，其中CIMT每增厚0.1 mm，卒中發(fā)生危險(xiǎn)性增加1.8倍[3]，急性心肌梗死增加1.1倍。血糖增高常伴隨脂質(zhì)代謝異常，進(jìn)而引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。因此臨床將糾正糖尿病患者脂質(zhì)異常代謝作為改善糖尿病合并冠心病患者預(yù)后的關(guān)鍵。臨床薈萃分析提出，他汀類(lèi)藥物可通過(guò)加速肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)清除速率，降低膽固醇在肝臟中的合成及儲(chǔ)存，并抑制機(jī)體內(nèi)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)合成等途徑，抑制動(dòng)脈粥樣斑塊形成；同時(shí)，還具有抑制血小板聚集、促進(jìn)纖溶等作用，從而維持動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性，甚至部分患者出現(xiàn)斑塊逆轉(zhuǎn)。但目前臨床實(shí)踐中關(guān)于他汀類(lèi)藥物使用劑量仍存在爭(zhēng)議，他汀類(lèi)藥物在不同人體藥動(dòng)學(xué)存在一定差異性，亞洲人對(duì)該類(lèi)藥物相對(duì)更敏感。而部分研究指出，相較于標(biāo)準(zhǔn)劑量(10 mg)，加倍劑量(20 mg)他汀類(lèi)藥物可更好的降低心血管疾病患者h(yuǎn)s-CRP水平，延遲甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，且不良反應(yīng)并未增加[4-5]。鑒于此，本研究觀(guān)察了不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林腸溶片對(duì)糖尿病動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的影響，旨在探索治療糖尿病合并冠心病，評(píng)價(jià)改善患者預(yù)后的最佳劑量及其安全性。

資料與方法

1 一般資料 選擇2016年12月至2017年12月西安市第九醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的2型糖尿病合并冠心病患者300例作為研究對(duì)象。患者均符合1999年WHO2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)。選擇隨機(jī)抽簽形式對(duì)入選者實(shí)施分組(各150例)。對(duì)照組男94例，女56例；年齡38～80歲，平均(52.58±8.61)歲；糖尿病病程3～20年，平均(8.52±2.85)年。觀(guān)察組男89例，女61例；年齡40～79歲，平均(52.43±8.69)歲；糖尿病病程5～20年，平均(8.59±2.80)年。兩組患者性別、均齡、平均病程及活動(dòng)性分布間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥35歲；無(wú)藥物過(guò)敏史；近3個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)其它調(diào)脂類(lèi)藥物者；本人或家屬知情同意此研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：活動(dòng)性肝病或不明原因的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常者；孕期或母乳期女性；伴發(fā)哮喘、鼻息肉綜合征者；伴發(fā)血小板減少癥者；潰瘍病活動(dòng)期者。

2 治療方法 入選者均口服降糖藥或(和)注射胰島素，并接受生活干預(yù)等治療。對(duì)照組則在此基礎(chǔ)上服用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿托伐他汀鈣片及阿司匹林腸溶片進(jìn)行治療：阿托伐他汀(國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407)10mg/次，1次/d，晚飯后服用；阿司匹林腸溶片(H20130192)100 mg/次，1次/d，睡前服用。觀(guān)察組則選擇加倍劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林腸溶片：阿托伐他汀20 mg/次，1次/d，晚飯后服用；阿司匹林腸溶片用法同對(duì)照組。兩組均持續(xù)用藥24周。

3 觀(guān)察指標(biāo) ①治療前后分別測(cè)定兩組空腹血清中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、血肌酐(Scr)水平及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)活性； ②兩組用藥治療前后均采用64排螺旋CT掃描冠狀動(dòng)脈，依據(jù)CT閾值(HU值)對(duì)斑塊進(jìn)行分類(lèi)計(jì)數(shù)，統(tǒng)計(jì)其冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)鈣化型斑塊(≥120HU)、中間型斑塊(61-119HU)和軟斑塊(≤60HU)數(shù)目及頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層增厚(CIMT)；③記錄兩組不良反應(yīng)情況。

4 療效評(píng)價(jià) 顯效：TC含量減少>20%，或TG減少>40%，或HDL-C增加0.26 mmol/L以上；有效：TC含量減少10%～20%，或TG減少20%～40%，或HDL-C增加0.10～0.26 mmol/L；無(wú)效：TC、TG、HDL-C均未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)；惡化：TC含量增加10%以上，或TG含量增加10%以上，或HDL-C減少0.18mmol/L以上。

結(jié) 果

1 兩組臨床效果對(duì)比 見(jiàn)表1。兩組間治療后的臨床總有效率間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.594，P<0.05)。

表1 兩組臨床效果對(duì)比[例(%)]

2 兩組血清Scr、ALT水平比較 見(jiàn)表2。治療前，兩組血清Scr、ALT水平間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清Scr、ALT水平略升高，但與治療前比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而且與對(duì)照組比，觀(guān)察組Scr、ALT水平升高并不明顯(P>0.05)。

表2 兩組血清Scr、ALT水平比較(U/L)

3 兩組患者治療后血脂水平變化情況對(duì)比 見(jiàn)表3。治療前，兩組血脂指標(biāo)HDL-C、LDL-C、TG、TC水平間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組HDL-C含量明顯增加，LDL-C、TG、TC含量均明顯較少(P<0.05)；且與對(duì)照組比，觀(guān)察組HDL-C含量增加及LDL-C、TG、TC含量減少更明顯(P<0.05)。

4 兩組患者治療前后硬化斑塊數(shù)目及CIMT變化情況比較 見(jiàn)表4。治療前，兩組不同類(lèi)型硬化斑塊數(shù)目及總數(shù)、CIMT間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組鈣化斑塊數(shù)目增加，而中間型、軟化型及總斑塊數(shù)目明顯減少，CIMT明顯縮小(P<0.05)；但與對(duì)照組比，觀(guān)察組鈣化數(shù)目增加更明顯，中間型、軟化型、總數(shù)目減少及CIMT縮小更顯著(P<0.05)。

表3 兩組患者治療后血脂水平變化情況對(duì)比(mmol/L)

注：與治療前比，*P<0.05；與對(duì)照組比，#P<0.05

表4 兩組患者治療前后硬化斑塊數(shù)目及CIMT變化比較

注：與治療前比，*P<0.05；與對(duì)照組比，#P<0.05

5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)照組6例惡心嘔吐、1例輕度上腹部不適、2例皮膚瘙癢，總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.00%(9/150)；觀(guān)察組8例惡心嘔吐、1例輕度ALT升高、3例皮膚瘙癢，總不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%(12/150)。兩組總發(fā)生率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.461，P>0.05)。

討 論

血糖、血脂代謝異常會(huì)引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。國(guó)外研究指出，體內(nèi)血脂水平紊亂會(huì)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的完整性產(chǎn)生破壞，造成內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生改變，產(chǎn)生脂質(zhì)浸潤(rùn)，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化。而動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂形成的微血栓則會(huì)加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞大量釋放內(nèi)皮素，引發(fā)心絞痛。因此治療糖尿病合并冠心病的關(guān)鍵在于調(diào)節(jié)血脂異常，穩(wěn)定或減少動(dòng)脈硬化斑塊。

他汀類(lèi)藥物為臨床使用廣泛的降脂藥物。越來(lái)越多的研究顯示，阿托伐他汀除降脂作用外，還可通過(guò)抑制內(nèi)皮炎癥、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[6]。且與辛伐他汀相比，阿托伐他汀含有抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的藥效基團(tuán)，無(wú)需經(jīng)肝臟代謝即可發(fā)揮藥效，因此起效快。此外其在機(jī)體的吸收率、功能性生物利用度及排泄率亦高于辛伐他汀。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組HDL-C含量明顯增加，LDL-C、TG、TC含量均明顯較少；且與對(duì)照組比，觀(guān)察組HDL-C含量增加及LDL-C、TG、TC含量減少更明顯。進(jìn)一步證明，阿托伐他汀具有良好的調(diào)脂功效，且當(dāng)臨床劑量增加一倍時(shí)，調(diào)脂功效更明顯，該結(jié)果與其他他汀類(lèi)藥物結(jié)果相一致[7-8]。兩組鈣化斑塊數(shù)目增加，而中間型斑塊、軟化型斑塊及總斑塊數(shù)目明顯減少，CIMT明顯縮小，且觀(guān)察組鈣化斑塊數(shù)目更多，中間型斑塊、軟化型斑塊及總斑塊數(shù)數(shù)目減少更多，CIMT縮小更顯著。提示，阿托伐他汀可抑制機(jī)體內(nèi)皮炎癥，抑制硬化斑塊形成發(fā)展，提高已形成斑塊穩(wěn)定性；且當(dāng)用藥劑量加倍時(shí)，藥效發(fā)揮更好，該結(jié)果與阿托伐他汀在其它腦血管疾病中研究結(jié)果相吻合[9]。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化形成及發(fā)展的始動(dòng)因素，而CIMT增厚是動(dòng)脈粥樣硬化形成的早期指標(biāo)。此外，有學(xué)者提出，增加他汀類(lèi)藥物使用劑量可能會(huì)對(duì)患者肝腎功能造成損傷[10]。而本研究觀(guān)察組患者臨床有效率明顯高于對(duì)照組，但兩組患者治療前后Scr及ALT水平均未發(fā)生明顯變化，治療期間不良事件發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上表明，加倍劑量使用阿托伐他汀雖可有效提高臨床治療效果，更好維持動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性，但并未對(duì)患者肝腎功能造成嚴(yán)重?fù)p傷，具有較高安全性。

綜上所述，加倍劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林腸溶片治療糖尿病合并冠心病療效確切，可有效提高動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性，肝腎功能損傷小，安全性高。