1例替加環素治療重癥胰腺炎報告

蘭量園

（柳州市工人醫院 廣西 柳州 545005）

急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）是常見急腹癥之一，起病急，變化快，胰腺壞死引起的腹腔感染、膿毒癥是死亡的一個重要因素，因此制定合理的抗感染方案是治療的關鍵。泛耐鮑曼不動桿菌（XDRAB）感染是比較棘手的一個問題，以替加環素為基礎的聯合方案是少數幾個有效的方案之一。然而，替加環素說明書中注明：替加環素可能會誘發AP。藥師在工作中可能會面臨治療AP合并XDRAB感染時是否可選用替加環素的問題。本文就一例XDRAB感染AP患者的抗感染方案進行分析討論，為此后制定治療策略提供一定參考。

1.病史摘要

1.1 患者基本情況

患者，男，32歲，因“上腹痛1天”入院。1天前暴飲暴食后出現上腹部疼痛不適，呈持續性脹痛，診斷為“急性胰腺炎”，入院當天因呼吸急促、心率快、腹部脹痛加重入住ICU。入院查體：T：38.0℃，P：126次/分，R：14次/分，BP：135/65mmHg。腹膨隆，腹肌緊張，查全腹壓痛、反跳痛，可見痛苦表情，腸鳴音消失。輔助檢查：血常規：WBC：12.06×109/L，N%：77.4%。淀粉酶測定（血清）：126U/L。入院診斷：1、重癥急性胰腺炎；2、多器官功能障礙綜合征（MODS）急性腎損害凝血功能障礙急性呼吸衰竭。

1.2 治療經過

入院后予呼吸機輔助呼吸，胃腸減壓，補液，抑酸，抑制胰酶分泌、床邊血液透析等治療?？垢腥静捎妙^孢哌酮舒巴坦3gq8h+甲硝唑0.5g q8h?；颊叻磸桶l熱。

第18天胸腹肺部CT提示胰腺炎周圍滲出較多，存在腹膜炎、腹水。痰培養示多重耐藥鮑曼不動桿菌，抗感染方案調整為頭孢哌酮舒巴坦3gq8h+美羅培南0.5g q8h。

第20天患者仍需呼吸機輔助呼吸；腹痛癥狀無明顯緩解，腹腔引流液量多，較渾濁，查CRP 39.02mg/L；PCT2.790ng/ml；腹水常規：李凡他試驗+，有核細胞總數500×106/L；WBC14.25×109/L，HGB64.90g/L，N%0.801；腎功能：Ccr51ml/min；凝血功能：APTT：55.2s，PTINR：14.1。血脂正常。淀粉酶正常。

第19、22、23天3次腹水培養結果均提示鮑曼不動桿菌，除替加環素中介（MIC=4）外其余耐藥，亞胺培南MIC＞16mg/L,頭孢哌酮舒巴坦抑菌圈=11mm。第23天臨床藥師會診，制定抗感染為替加環素50mgq12h首劑加倍+美羅培南0.5gq4h。

調整用藥方案后，患者體溫峰值較前下降，呼吸困難較前好轉，全腹壓痛明顯減輕，腹腔引流液逐漸減少。第27天查感染指標較前好轉，順利脫機。第31天床邊腹部超聲示腹腔積液較前明顯減少，美羅培南調整為0.5gq8h，轉至普通病房。第37天感染指標進一步好轉，停用替加環素。第41天停用美羅培南，換哌拉西林他唑巴坦繼續抗感染，拔除引流管。第50天好轉出院。

2.討論

該患者入院后感染控制不佳，3次查腹腔引流液提示泛耐鮑曼不動桿菌（XDRAB），考慮為致病菌的可能性大。根據《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》（2012年），XDRAB感染有分別以頭孢哌酮舒巴坦、多粘菌素E、替加環素為基礎的兩聯方案和兩種不含替加環素的三聯方案。結合腹腔引流液的藥敏結果（替加環素中介外其余耐藥），采用以替加環素為基礎的方案可能取得較好療效。但替加環素說明書中提出警告：有使用替加環素誘發AP，包括致死性病例的報道。該患者是否可選用替加環素進行治療呢？藥師查閱相關文獻，進行以下分析。

2.1 替加環素相關性胰腺炎發生率

有3、4期臨床試驗數據研究了替加環素相關性AP的發生率[1]。包括3788例接受替加環素治療的患者中，有9例患者出現了AP (0.24%；95%CI，0.11～0.45)，而在3646例對照治療組患者中，有10例患者出現AP (0.27%；95%CI，0.13～0.50)。呋塞米暴露可能與之相關。另有報道丙泊酚與替加環素合用可能提高胰腺炎的發生率[2]。國內有學者回顧2012年3月－2017年3月使用過注射用替加環素的所有住院患者499例,未發現藥源性胰腺炎陽性病例[3]。由此可見替加環素相關性胰腺炎發生率＜1%，仍屬一種罕見的不良反應。

Occhionorelli S[4]等人報道了6例使用了替加環素的AP患者。這6例患者確診為急性壞死性胰腺炎，都合并有感染、未接受手術。經第三代頭孢菌素(頭孢曲松2g qd i.v.)、碳青霉烯類(亞胺培南1g q8h i.v.)、氨基糖苷類(阿米卡星1g qd i.v.)和哌拉西林/他唑巴坦4.5g q8h i.v.等方案治療失敗后，根據藥敏結果選用了替加環素50mgq12h（首劑加倍）治療。用藥未出現胰腺炎加重，6例患者均好轉出院。

國內張春[5]等報道，有1例重癥胰腺炎伴發多藥耐藥(MDR)肺炎克雷伯菌(Kpn)膿毒血癥的患者，采用以替加環素為基礎的幾種聯合方案后膿毒血癥得以治愈。石璐[6]等報道，一例AP患者腹腔引流液中培養出XDRAB和MRSA，使用替加環素聯合亞胺培南西司他丁治療后感染得到控制，最終好轉出院。

綜上所述，替加環素相關性胰腺炎發生率低，無替加環素加重SAP的證據，并且有數例患者用藥后獲益的報道。

2.2 替加環素引起胰腺炎的機制

該患者為青年男性，既往無膽道疾病、高甘油三酯血癥，為暴飲暴食后發病，病因可能為酒精引起的急性胰腺炎。酒精相關性胰腺炎的發病機制為：酒精促進胰液分泌，當胰管流出道不能充分引流大量胰液時，胰管內壓升高，引發腺泡細胞損傷；此外，酒精在胰腺內氧化代謝時產生大量活性氧，也有助于激活炎癥反應。

替加環素致急性胰腺炎臨床表現主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹脹以及血清脂肪酶和淀粉酶水平升高。因替加環素上市時間短（2006年歐洲上市，2012年國內上市），相關性胰腺炎僅有少量個例報道，其發生機制尚未明確。Hung WY[7]等認為藥物相關性胰腺炎（DIAP）發病機制與其它原因誘發的胰腺炎區別在于對胰腺的損傷機制不同。有學者認為替加環素與四環素類藥物結構相似，其誘發胰腺炎的原因及機制也可能與四環素相似。四環素類致AP的機制有①產生有毒代謝物；②高三酰甘油血癥；③膽汁濃度高[8]。不同之處在于，替加環素在體內僅少量代謝，其代謝物致胰腺炎可能性較小。

經以上分析，該患者的發病機制與替加環素相關性胰腺炎不同，使用替加環素不會加重胰腺炎相關癥狀。

2.3 患者的病情評估和用藥方案的制定

該患者曾使用頭孢哌酮舒巴坦聯合碳青霉烯類藥物的方案，療效欠佳。此外，患者合并有凝血功能異常、腎功能損傷，使用頭孢哌酮舒巴坦可能增加出血風險；多粘菌素E目前在內地較難以獲得，腎毒性發生率為38.3%[9]，為腎功能損害者慎用或忌用，藥師尚不建議選用舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑和多粘菌素E；根據2.1 、2.2 的分析和藥敏試驗結果，選用替加環素患者可能獲益更大?；谝陨显?，藥師向醫師推薦替加環素50mgq12h首劑加倍+美羅培南0.5gq4h的抗感染方案。后續的病程表明，患者在使用替加環素的聯合方案后感染得以控制，最終康復出院。

3.小結

經過安全性、AP相關機制的分析，藥師認為替加環素相關性胰腺炎較為罕見，有數例替加環素治療SAP的成功案例；替加環素相關性胰腺炎與酒精性胰腺炎的發病機制不同，不會誘發該患者病情加重。對于該患者的XDRAB感染，藥師推薦了替加環素為基礎的抗感染方案。事實證明，該患者取得良好的臨床轉歸，未延長患者住院時間和增加費用。通過該病例分析我們得知，在AP合并多重耐藥（MDR）或泛耐藥（XDR）細菌感染的情況下，仍可將替加環素納入AP的抗感染策略中。但目前僅有少數此類病例報道，其有效性和安全性仍需更嚴謹、更大樣本的臨床試驗來證實。