急性冠脈綜合征患者經皮冠狀動脈介入治療中的抗凝進展

何益 戴樹人（通訊作者）

（重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院心血管內科 重慶 402160）

急性冠脈綜合征發(fā)病率的逐漸提高，經皮直接冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）用于恢復患者冠狀動脈血流再灌注，是目前恢復心肌血供、改善預后的最有效手段。抗凝治療在經皮冠狀動脈介入治療中起關鍵作用，但抗凝方案的選擇以及出血、血栓風險的權衡，會嚴重影響介入治療的效果。肝素或比伐蘆定的抗凝方案的選擇爭議仍較多，本文擬對近年的相關研究做一綜述。

1.國內外相關研究

1.1 比伐蘆定較肝素+GPI相比，明顯減少出血風險

ACUITY、HORIZONS-AMI、ISAR-REACT4等3個研究對行PCI的患者進行報道，單用比伐蘆定、肝素+血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑（GPI）進行對比，結果顯示：比伐蘆定組的明顯降低了出血率，改善了臨床終點事件。但HORIZONS-AMI研究發(fā)現(xiàn)，比伐盧定組24小時內急性支架血栓形成的風險增加[1-3]。這三組研究中均未排除GPI對出血率的影響，且術前抗血小板治療均采用氯吡格雷，而未使用高效P2Y12抑制劑。

1.2 比伐蘆定增加急性支架血栓風險

EUROMAX研究為了減少比伐蘆定組急性支架血栓事件，在術后低劑量延時注射比伐蘆定（0.25mg/kg/h）4h。結果顯示：在轉運過程中開始使用比伐蘆定，確實改善了30天的臨床結局，減少了嚴重出血，但術后繼續(xù)低劑量延時注射比伐蘆定并不能減少急性血栓風險[4]。EUROMAX研究中急性血栓事件再次分析，比伐蘆定組急性血栓事件發(fā)生時間都很短，在術后2.3 h左右。采用術后低劑量延時注射比伐蘆定并不能減少血栓風險，而采用高劑量（1.75mg/kg/h）延時注射時，減少了急性血栓事件發(fā)生率（與肝素組相近），且并沒有增加出血等風險[5]。這為比伐蘆定的延時注射提供了有利證據(jù)。而Tamez H于2017年對HORIZONSAMI中血栓事件再次分析時，指出比伐蘆定組手術時間越短，急性血栓風險越大，而肝素+GPI組卻無這個現(xiàn)象。這可能是因為快速撤銷比伐蘆定后，口服抗血小板藥物的抗血小板功能有限所致[6]。

1.3 比伐蘆定降低出血風險與GPI的使用率相關

此后，HEAT-PPCI研究為排除GPI對出血風險的干擾，嚴格控制GPI的使用率（比伐蘆定組：13%，肝素組：15%）。且實驗結果表明：比伐蘆定組并沒有降低出血風險，反而增加了血栓風險，這與既往研究結果截然不同[7]。血小板亞組研究表明肝素和比伐蘆定的抗血小板作用無顯著差異，比伐蘆定延長了血栓形成時間，但增強了最大血栓強度，這可能會導致急性支架內血栓產生[8]。

1.4 比伐蘆定術后高劑量延時注射的安全性及有效性

為解決比伐蘆定的高血栓風險，BRIGHT、MATRIX研究均采用比伐蘆定術后高劑量（1.75mg/kg/h）延時注射。均觀察到更低的出血風險，主要終點事件發(fā)生率明顯降低，再次證實了比伐蘆定術后高劑量延時注射的有效性。并建議橈動脈手術通路較股動脈相比，也能減少出血發(fā)生，改善預后[9-11]。

1.5 高效P2Y12抑制劑的優(yōu)勢

D.Erlinge,E于2017年發(fā)布VALIDATE-SWEDEHEART研究結果。入組了6006例急性冠脈綜合征患者，隨機分為肝素組、比伐蘆定組。隨訪180天，發(fā)現(xiàn)在病死率、重復心肌梗死或嚴重出血事件方面，比伐蘆定治療和肝素治療之間沒有顯著差異。與既往的ACUITY、HORIZONS-AMI、ISAR-REACT研究進行對比，采用高效P2Y12抑制劑后，明顯降低了支架血栓事件的發(fā)生，這些還可能與藥物洗脫支架的使用率增加相關，并不能完全歸功于比伐蘆定的效果。而對于出血風險的評估，在選擇動脈通路、減少GPI的使用上已經發(fā)生更改，比伐蘆定相比于肝素的優(yōu)勢也明顯減弱了[12]。

2.展望

2.1 冠狀動脈內注射比伐蘆定

伐蘆定的抗凝作為劑量依賴性，因此凝酶原時間、活化部分凝活酶時間、凝酶時間和凝時間等凝功能指標隨著劑量的增加呈線性增加。在采PCI的患者中，靜脈推注或者靜脈輸注時，伐蘆定的藥物濃度仍處于較低平；在體外實驗中表明，更濃度的伐蘆定，可以更有效地抑制膠原誘導的促凝活性和凝酶的產生。這為冠狀動脈內注射比伐蘆定提供了理論基礎[13]。

Alessandro Lupi 等發(fā)布系列研究表明，STEMI 患者在PCI術中，冠狀動脈內注射伐盧定并不會增加出血風險，是安全可的。相較于靜脈注射比伐蘆定組或肝素組，降低了術后ST段回落率、肌鈣蛋白及CK-MB峰值、降低了再次PCI的風險，而對于病死率、出血及缺血風險等評估仍需要更多的臨床試驗證據(jù)[14]。但至少為急診介冠狀動脈介入治療的抗栓方案選擇提供了新的思路。

3.小結

PCI技術和圍手術期管理質量不斷提高，但對于抗凝方案的選擇仍存在較大爭議，并不能單純評估肝素與比伐蘆定的優(yōu)劣性，高效P2Y12抑制劑的出現(xiàn)、新型支架的更新等均為急性心肌梗死患者提供了更多的選擇，冠狀動脈內注射比伐蘆定可能會是更佳的選擇。