真菌性角膜炎的發病機制綜述

郭玉楠 魯靜（通訊作者）

（成都東區愛爾眼科醫院 四川 成都 610000）

真菌性角膜炎(Fungal keratitis，FK)是由致病真菌引起、致盲性極高的感染性角膜病，在發展中國家尤其如此[1]。我國是農業大國，植物性外傷是FK的主要致病因素，其中最常見的病原菌為鐮刀菌屬和曲霉菌屬[2]。近年我國FK有逐年上升的趨勢，并已成為我國角膜盲的首要病因[3]。由于臨床上抗真菌藥物種類有限，為了更有效地防治FK，我們應深入研究其發病機制，以期提高臨床診療水平。本文將對FK發病機制進行綜述，以加強眼科醫師對FK發病機制的認識。不同真菌的致病機制及生物學特性不同，但當真菌毒力因素和宿主防御因素間相互作用的動態平衡被打破時，則會導致疾病的發生。

1.易感因素

1.1 抗生素的使用

臨床工作中往往會經驗性地使用廣譜抗生素治療，從而增加了真菌的檢出率，并明顯延遲了角膜病灶的愈合。濫用抗生素會造成菌群失調，同時由于機體防御功能低下，極易引起真菌繼發感染。

1.2 糖皮質激素的應用

有學者研究表明，眼部糖皮質激素的濫用與真菌感染密切相關。可能是由于糖皮質激素的使用造成局部免疫功能減弱，也有可能是糖皮質激素的使用增強了病原菌的侵襲因素所致。

1.3 接觸鏡的佩戴及眼外傷

長期佩戴角膜接觸鏡，造成局部物理屏障損傷及眼表微環境破壞，局部衰變加速因子減少，補體反應增強，從而引起眼部炎癥損傷性反應。特別是受到植物性眼外傷時，角膜淺層物理損傷，導致基底膜暴露，促使真菌更易與基底膜上的ECM黏附。

2.真菌侵襲力因素

2.1 黏附力

致病真菌黏附于受傷后暴露的角膜上皮基底膜、膠原等成分是FK發生的首要條件。有學者對兔FK模型研究發現[4]，感染早期即存在真菌孢子與角膜上皮基底膜的黏附現象，隨時間延長，黏附胞子數量增多，角膜上皮基底膜被破壞，臨床出現感染征象，兩者之間有明顯相關性。然而，目前尚未見FK中真菌黏附素方面的具體研究報道。至于真菌能夠產生何種黏附素及其在 FK發病中的地位，如何遏制它等問題尚需進一步研究。

2.2 直接侵襲力

致病真菌粘附于角膜上皮基底膜后，可在不依賴毒素和水解酶等的作用下，直接侵入角膜組織。真菌孢子和菌絲的生長、延伸可直接造成角膜基質膠原纖維排列紊亂，加重角膜混濁。有學者[5]發現部分鐮刀菌引起的FK，可侵入前房在瞳孔區形成晶狀體-虹膜-真菌復合網狀團塊，局部給予那他霉素治療后，該團塊仍持續進展，最終造成需實施穿透性角膜移植手術治療的后果。目前，關于何種因素導致這種情況，其如何使 FK的病程復雜化及是否這種并發癥僅與鐮刀菌感染有關等均尚不明確。

2.3 酶類

致病真菌分泌的特異性酶類在FK發病過程中具有重要地位。真菌在感染宿主的過程中，分泌的磷脂酶可分解細胞膜的磷脂，利于菌絲穿透宿主細胞壁，與此同時，磷脂酶降解產物可激發宿主炎性反應[6]。曽慶延等學者[7]對真菌性兔角膜炎模型研究發現，各菌種感染的角膜組織均有 MMP-9和MMP-2表達，MMP-9表達量與臨床感染嚴重程度和真菌孢子黏附數量呈正相關，認為其可能主要來源于炎性細胞特別是潰瘍周圍的炎性細胞。因此，治療FK同時聯合運用MMP抑制劑能有效的抑制角膜基質溶解。但是，由于局限于動物實驗研究，迄今為止尚無確切證據來闡明真菌蛋白酶在FK發病中的作用。

2.4 毒素

真菌釋放的各種毒素都可能導致角膜的損傷，且真菌毒素的產生與真菌所處環境、真菌和宿主之間的相互調控均有關系。Naiker和Odhav等[8]對29例鐮刀菌性角膜炎患者中分離出的鐮刀菌屬產生毒素的能力和毒素作用進行了研究，結果發現分離出的鐮刀菌中76%可產生念珠菌毒素、鐮孢菌酸或煙曲霉毒素B，并且這些毒素的濃度與細胞死亡情況呈正相關。但是上述研究均為體外實驗，FK患者究竟會分泌何種毒素及其在FK發病過程中起何種作用仍有待進一步考證。

2.5 形態改變

部分真菌可通過形態發生學和表型改變以適應不同微環境的生活和在感染宿主中存活[9]。鐮刀菌及曲霉菌感染角膜組織中通過電鏡檢查可見到菌絲套菌絲和菌絲壁增厚現象，這種形態改變增強了菌體的自我保護能力，抵抗中性粒細胞等炎性細胞吞噬消化作用的能力增強，特別易發生在應用了糖皮質激素削弱了防御機制的角膜中，這種現象增強了真菌在宿主體內的生存能力[10]。此外，真菌的表型轉換、二態性也與真菌的侵襲力和毒力有關，但仍缺乏嚴格的實驗研究闡明角膜致病真菌發病過程中的形態學改變，并且其對感染過程和治療方式的影響及如何阻止其發生等。

3.宿主防御因素

3.1 解剖屏障和非特異性防御機制

眼表長期暴露于各種應急狀態，其特殊的解剖屏障及多種防御機制有效地保護了眼表的完整性和維持角膜組織的透明狀態。正常結膜囊內存在白色念珠菌、曲霉菌等多種共生菌，正常情況下不會致病，但當眼表結構或功能異常時，則會引起FK的發生，常見的危險因素包括眼外傷尤其是植物性外傷、瞼內或外翻、單純皰疹病毒性角膜炎以及角膜接觸鏡損傷等。此外，眼部分泌的某些化學性殺菌物質和細菌裂解物質，如溶菌酶和乳鐵蛋白，局部IgA抗體等均在維持眼表正常微環境中起著重要作用。

3.2 免疫因素

角膜的免疫防御能力主要包括調節角膜中B和T淋巴細胞活性的郎格罕細胞（dendritic cells，DC）和主要位于角膜基質中的免疫球蛋白。有研究者[11]通過對167例FK標本研究發現：在FK初期，多形核中性粒細胞通過吞噬真菌菌絲和產生自由基以阻止真菌感染，是宿主抵抗真菌早期階段主要免疫細胞。有研究發現部分FK患者對抗真菌治療反應良好，但病程中部分突然出現病情惡化（排除了其他繼發感染），推測這種現象可能是死亡的真菌菌絲誘發的超敏反應所致[12]。長期以來對角膜真菌感染后是否應用皮質激素一直是人們關注和爭論的問題。Schreiber等[13]證明糖皮質激素降低了眼部免疫機制，導致人類對FK易感。他們發現白色念珠菌性兔角膜炎病程前三天運用強的松治療會導致感染加重，但采用氟康唑治療9天后加用糖皮質激素治療，在角膜混濁程度和新生血管生成方面有明顯減輕。但上述研究僅為動物實驗，尚缺乏臨床試驗數據支持，對于FK患者，多數研究[3]仍主張慎用甚至禁用皮質類固醇激素治療。

3.3 Toll受體（Toll-like receptor，TLR）的作用

TLR是一類廣泛存在于哺乳動物細胞內的生物模式識別受體，通過下游信號轉導通路激活不同的信號轉導鏈，引發一系列炎癥介質的釋放，誘導炎性反應和啟動天然免疫；同時作為預警信號，向抗原遞呈細胞發出警報，從而啟動后天免疫系統[14]。有學者發現，曲霉菌感染的角膜上皮組織，蛋白水平的TLR2和TLR4受體有明顯表達，表明TLR和FK的發生有一定的關系。由此我們推測眼表上皮細胞相關黏膜免疫系統可能抑制了TLR介導的天然免疫反應，從而阻止了TLR介導的對正常眼表菌群的炎癥反應，而當外界致病因素增強時，TLR則介導炎癥反應的發生。然而，在FK方面有關TLR的具體作用機制方面的報道仍比較缺乏，尚需更多的深入研究。

4.展望

綜上所述，FK的發生是真菌致病因素和宿主防御因素共同作用的結果。真菌粘附于角膜后，釋放毒素、酶類等介導適應性免疫反應及炎癥反應，產生各種細胞因子趨化炎癥細胞至角膜感染的發生。在FK發病機制中，致病真菌和宿主細胞產生趨化因子和細胞因子誘發炎性反應是其發病機制中的核心環節，而TLR介導的先天和后天性免疫反應則可能是宿主抵抗致病真菌的關鍵防御機制，兩者相輔相成，共同影響FK患者的病情轉歸及預后。深入研宄FK發病機理，探索真菌各種毒力因子作用機制、各種免疫炎癥反應與FK病程的關系，以期為臨床診斷、治療工作帶來新的思路，尋求有效的新型治療靶點。