某院過敏性紫癜臨床用藥合理性循證分析

林航羽，楊秀娟，葛浩楠，蔣瀟瀟，馬 俊，徐 霞，曾樹燕，吳 暉

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 650000）

過敏性紫癜（HSP）是主要以小血管炎為病理改變的全身綜合征，臨床表現(xiàn)為非血小板減少性可觸性皮膚紫癜，伴或不伴腹痛、胃腸出血、關(guān)節(jié)痛、腎臟損害等癥狀，多數(shù)呈良性自限性過程，但也可出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道、腎臟及其他器官損傷，其病因可能涉及感染、免疫紊亂、遺傳等因素［1］。HSP發(fā)病機(jī)制以IgA介導(dǎo)的體液免疫異常為主，IgA沉積于小血管壁引起的自身炎性反應(yīng)和組織損傷在發(fā)病中起重要作用［1］。HSP病因涉及廣泛，臨床用藥類型繁多，涉及范圍較廣。本研究中對我院HSP門診處方用藥情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，并對用藥合理性進(jìn)行循證分析，以期為HSP藥物治療和醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥師處方審核提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

收集我院皮膚科門診2018年3月處方共15233份，其中HSP處方153份（約占1.00%）。統(tǒng)計(jì)153份處方的用藥情況，包括藥物種類、藥名、藥物處方占比等。根據(jù)HSP國內(nèi)外診療指南、藥品說明書、公開發(fā)表的國內(nèi)外文獻(xiàn)等資料進(jìn)行循證分析。藥物處方占比（%）＝該藥出現(xiàn)的處方數(shù)／總處方數(shù)×100%。

2 結(jié)果與分析

2.1 門診處方藥物使用情況

153張HSP處方中，用藥60種。用藥處方量占比排前10的藥品為復(fù)方甘草酸苷、枸地氯雷他定、雙嘧達(dá)莫、甲潑尼龍、燈盞生脈膠囊、氯化鉀、拉呋替丁、碳酸鈣、清熱消炎寧片、地奈德乳膏。復(fù)方甘草酸苷用藥處方量最高（24.84% ）。詳見表 1。

2.2 用藥合理性循證分析

抗過敏藥物及抑酸藥物：抗過敏治療及抑酸治療是HSP治療的常用方法。國內(nèi)外有大量文獻(xiàn)將其作為基礎(chǔ)治療方法，但總體文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，缺乏高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)依據(jù)證實(shí)［1］。也有研究表示，西咪替丁能阻滯組織胺激活小血管H2受體，降低小血管通透性，減輕皮下組織、黏膜及內(nèi)臟器官水腫和出血，并能減少組織胺、胃泌素及乙酰膽堿誘導(dǎo)胃酸分泌，保護(hù)胃黏膜，防止胃腸道出血［2］。由于胃腸道反應(yīng)是HSP的常見癥狀（發(fā)生率為50% ～75%），在一定程度上使用抑酸抗酸藥也具有一定的合理性。

糖皮質(zhì)激素：可改善HSP患者胃腸道癥狀、關(guān)節(jié)癥狀（關(guān)節(jié)炎）、血管神經(jīng)性水腫，也可用于腎損害較重及表現(xiàn)為其他器官損害的急性血管炎患者。早期應(yīng)用激素可有效緩解腹部及關(guān)節(jié)癥狀，明顯減輕腹痛，可有效改善HSP腎臟癥狀，但多個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)證明，其并不能阻止HSP患者腎病的發(fā)生，也無證據(jù)證明其能預(yù)防HSP的復(fù)發(fā)［1］。

免疫調(diào)節(jié)藥物：臨床指南顯示，糖皮質(zhì)激素治療HSP反應(yīng)不佳或依賴者可加用或改用免疫抑制劑。HSP常用免疫抑制劑為嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、咪唑立賓、環(huán)孢霉素A、他克莫司等，但目前尚無較高質(zhì)量的研究證明其對HSP腎臟以外癥狀治療的有效性［1］。該院除了使用指南推薦免疫抑制劑環(huán)孢素外，還使用了免疫調(diào)節(jié)劑卡介菌多糖核酸及胸腺肽。HSP患者機(jī)體免疫功能紊亂，細(xì)胞免疫功能低下，體液免疫處于高反應(yīng)狀態(tài)［3］。卡介菌多糖核酸作為一種雙向免疫調(diào)節(jié)劑，可從以下環(huán)節(jié)發(fā)揮作用［4］：刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，致敏T淋巴細(xì)胞，分泌和釋放系列細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素2等），增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能［5］；提高 Th1／Th2的比值，減少B細(xì)胞的產(chǎn)生及活化，進(jìn)一步減少免疫球蛋白IgE的產(chǎn)生，達(dá)到穩(wěn)定肥大細(xì)胞和抗過敏作用；調(diào)節(jié)體液免疫，使毛細(xì)血管的通透性降低，減少沉積在血管壁的免疫復(fù)合物，從而抑制血管壁的滲出，減輕滲出性出血和水腫［6］。有研究顯示，采用卡介菌多糖核酸治療HSP療效良好，疾病復(fù)發(fā)次數(shù)明顯減少［4］。同時(shí)，卡介菌多糖核酸還表現(xiàn)出較好的緩解腹痛及便血的效果［4］。胸腺肽具有調(diào)節(jié)免疫、改善微循環(huán)、減少免疫復(fù)合物形成、抗感染作用，有保護(hù)腎功能作用，其主要作用是促進(jìn)T細(xì)胞不同程度分化成熟為具有各種特殊功能的T細(xì)胞亞群，對HSP 有一定效果［7］。

抗血小板制劑：該院使用的抗血小板制劑有雙嘧達(dá)莫及肝素鈉軟膏。有對照試驗(yàn)研究證實(shí)，肝素有預(yù)防腎損害作用［1］，但肝素鈉外用制劑的作用并未提及。小樣本研究未證實(shí)雙嘧達(dá)莫有預(yù)防腎損害的作用，但不能完全否認(rèn)雙嘧達(dá)莫的腎損害預(yù)防作用。

抗感染藥物：上呼吸道感染是HSP的常見觸發(fā)因素，HSP感染病原菌可有溶血性鏈球菌、幽門螺桿菌、金黃色葡萄球菌、病毒、肺炎支原體等，該院使用頭孢類及阿奇霉素預(yù)防或治療急性感染用藥合理。甲硝唑的使用可引起HSP發(fā)生［8］，同時(shí)并無相關(guān)文獻(xiàn)證明可使用甲硝唑治療過敏性紫癜，故其使用的合理性有待進(jìn)一步證實(shí)。

維生素及微量元素類：HSP患兒全血銅、鋅、鈷含量均低于正常兒童，以血鋅降低明顯［9］。因此，維參鋅、賴氨葡鋅的使用存在一定的合理性。葡萄糖酸鈣可減少毛細(xì)血管通透性，提升致密度，同時(shí)鈣離子具有保持心、腎、肺等重要器官的穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)人體的神經(jīng)功能和抗過敏等作用，可用于 HSP 的治療［10］。張娜［11］發(fā)現(xiàn)，用西咪替丁聯(lián)合葡萄糖酸鈣治療小兒過敏性紫癜時(shí)，患者消

2.2.1 主要用藥化道癥狀、泌尿系統(tǒng)癥狀、皮膚癥狀及關(guān)節(jié)癥狀消失用時(shí)均較常規(guī)治療組少。維生素C可增強(qiáng)毛細(xì)血管的抗力，降低毛細(xì)血管通透性及脆性，減少炎性滲出［12］。由于伴胃腸道出血的患者多需禁食，會(huì)伴有鈣磷鉀元素及部分維生素的缺乏，因此也可給予相應(yīng)補(bǔ)充。

外用制劑：該院外用制劑中，大部分為殺菌、收斂、祛濕止癢、活血化瘀等藥物，針對HSP出現(xiàn)的皮膚癥狀進(jìn)行的對癥治療，用藥基本合理。但甲硝唑、夫西地酸、過氧苯甲酰使用的合理性有待進(jìn)一步證實(shí)，也不排除其用于其他合并癥狀。

中成藥：HSP中醫(yī)辨證分多種類型，治療早期當(dāng)祛邪，遷延期應(yīng)顧護(hù)氣陰，消除紫癜。實(shí)證以清熱涼血為主，隨證配用祛風(fēng)通絡(luò)、緩急和中；虛證以滋陰降火、益氣攝血為主，活血化瘀貫穿始終［13］。燈盞生脈膠囊、玉屏風(fēng)膠囊等屬益氣養(yǎng)陰類；清熱消炎寧、四妙丸、裸花紫珠片、藍(lán)芩口服液等具有清熱解毒、消炎止痛、利濕、收斂、止血等作用［14-15］。白芍總苷、雷公藤多苷等具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、祛風(fēng)解毒、除濕消腫等作用，可針對HSP常見的關(guān)節(jié)癥狀進(jìn)行治療。同時(shí)，雷公藤多苷可用于過敏性紫癜性腎炎的治療［16］。云南紅藥膠囊、復(fù)方地龍、龍燈膠囊等具有止血鎮(zhèn)痛、祛風(fēng)除濕、活血散瘀、舒經(jīng)通絡(luò)等作用，均可用于HSP的治療。

復(fù)方甘草酸苷［17］：復(fù)方甘草酸苷具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、抗腫瘤、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用，可選擇性抑制磷脂酶A2與脂加氧酶的活性，降低前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)的分泌及釋放，發(fā)揮抗炎作用；其代謝產(chǎn)物可抑制11-β羥甾醇活性，發(fā)揮類糖皮質(zhì)激素效應(yīng)，降低或清除免疫復(fù)合物，減輕免疫反應(yīng)，降低腎損傷。其聯(lián)合西藥治療過敏性紫癜，可能通過抑制T細(xì)胞活化，調(diào)節(jié)Th1／Th2失衡，進(jìn)一步減輕炎性反應(yīng)，改善免疫功能。

沙利度胺：沙利度胺由于其致畸性，臨床應(yīng)用存在爭議，但其在免疫、抗炎、抗血管生成方面作用好，在多種難治性皮膚病中具有良好的治療效果［18］。其可通過抑制多種白細(xì)胞介素的釋放，抑制中性粒細(xì)胞趨化，抗組胺及抗5-羥色胺等作用機(jī)制發(fā)揮抗炎、中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜、免疫調(diào)節(jié)等作用［19］。

2.2.2 其他

兒童腸道菌群失調(diào)可能是引起過敏性疾病的主要原因［20］。HSP患兒急性期腸黏膜屏障功能受損，腸道菌群結(jié)構(gòu)可能存在失調(diào)情況，尤其是伴有消化道癥狀的患兒，主要以雙歧桿菌、乳酸桿菌含量下降為主，恢復(fù)期仍較正常菌群明顯偏少，腸道菌群仍處于紊亂狀態(tài)，一定程度地阻礙腸道黏膜恢復(fù)及炎性反應(yīng)的抑制，從而影響疾病的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸，口服雙歧桿菌可明顯降低兒童腹型HSP 的復(fù)發(fā)，安全性較高［21］。

部分HSP患者存在神經(jīng)系統(tǒng)受累現(xiàn)象，甲鈷胺可用于周圍神經(jīng)病變等的對癥治療，鼠神經(jīng)生長因子可通過促進(jìn)神經(jīng)損傷恢復(fù)發(fā)揮作用，加巴噴丁目前已成為治療神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥，除了可治療HSP神經(jīng)受累現(xiàn)象外，還可改善皮膚瘙癢癥狀［22］。

硝苯地平作為鈣離子拮抗劑，可通過阻斷鈣離子跨膜內(nèi)流，拮抗內(nèi)皮素，減輕血管炎及血管痙攣，同時(shí)減少氧自由基的產(chǎn)生，改善腎血流動(dòng)力，具有腎臟保護(hù)作用，可用于紫癜性腎炎［23］。另外，還具有抑制血小板聚集作用，可延緩HSP免疫性毛細(xì)血管炎損害。

HSP患兒急性期血清脂質(zhì)過氧化物顯著增高，全血超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽降低。同時(shí)，紫癜性腎炎可產(chǎn)生大量氧自由基，極為活躍的活性氧和血清脂質(zhì)過氧化物可通過放大炎性反應(yīng)、血栓形成、形成變態(tài)反應(yīng)和直接作用造成局部和全身組織的成分破壞。還原型谷胱甘肽在體內(nèi)起活性氧化還原作用，通過氧化巰基分解體內(nèi)的超氧基團(tuán)，中和氧自由基組織的損害，可使巰基和體內(nèi)其他自由基結(jié)合，進(jìn)而使其失活并轉(zhuǎn)化成容易代謝的酸類物質(zhì)，排出體外［24］。馮杰等［25］發(fā)現(xiàn)，使用還原型谷胱甘肽聯(lián)合復(fù)方丹參注射液治療過敏性紫癜性腎炎，在減輕腎臟損害、改善腎臟功能和縮短療程等方面均優(yōu)于單用復(fù)方丹參注射液治療。

使用利多卡因保留灌腸佐治小兒腹型HSP，利多卡因可與細(xì)胞內(nèi)Ca2+競爭結(jié)合部位，或與Ca2+形成聚合體，使Ca2+喪失活動(dòng)能力，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+的積聚，從而減輕腸黏膜充血水腫，延緩腸蠕動(dòng)，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞修復(fù)，緩解胃腸道癥狀［26］，但文獻(xiàn)質(zhì)量較低且試驗(yàn)例數(shù)較少。文獻(xiàn)［27-28］報(bào)道，利多卡因使用會(huì)導(dǎo)致過敏性紫癜的發(fā)生，故治療HSP的合理性有待進(jìn)一步證實(shí)。

3 討論

我院HSP治療藥物以抗過敏藥物、糖皮質(zhì)激素、抗血小板藥物、復(fù)方甘草酸苷等為主，中成藥以燈盞生脈膠囊為主，配合使用抑（抗）酸劑、抗感染藥物、外用制劑及微量元素等，經(jīng)循證分析，使用基本合理，有助于HSP患者的功能改善及癥狀消失。甲硝唑、夫西地酸、過氧苯甲酰、利多卡因等藥物使用的合理性有待進(jìn)一步證實(shí)，藥師進(jìn)行處方前置審核時(shí)，應(yīng)注意上述藥物的適宜性審核，進(jìn)一步提高該病臨床用藥的合理性。