補腎祛濕法治療男性不育癥的研究進展※

● 孫苗苗 喬 斌 陸圣潔 唐志安

男性不育癥(male infertility， MI)是指夫妻同居有正常性生活，未避孕超過1年，由于男方因素致使女方未能受孕。據世界衛生組織(WHO)的調查，目前世界上大約有6千萬～8千萬對不育夫婦，約占已婚夫婦的10%～15%。其中約50%的不孕不育是由男方因素所致，且有逐年增多的趨勢[1]。男性不育癥的主要表現為精液質量下降，其病因復雜，遺傳、職業、環境和不良習慣等因素通過損傷男性生殖器官、影響內分泌功能、改變精液參數等方面致男性不育[2]。因此，對于多數MI患者，目前現代醫學仍缺乏特效治療手段。傳統中醫藥千百年來在治療男性不育癥方面積累了豐富的經驗，療效可靠，具有一定的優勢。

1 治法溯源

“不育”之詞最早見于《周易》，漸卦中記載“婦孕不育”，并提出“男女媾精，萬物化生”[3]，認識到“精”是男女生殖和孕育萬物的基礎。《黃帝內經》中以“不育”“無子”來命名，并率先提出了以腎為中心的生育觀，認識到男子的生育能力，取決于腎中精氣的強弱和天癸的盈虧，如“二八，腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和，故能有子”“今五臟皆衰，筋骨解墮，天癸盡矣，故發鬢白，身體重，行步不正，而無子耳”[4]。晉唐以后，生育被賦予了家族延續及發揚的倫理意義，出現了“絕嗣”“無嗣”“艱嗣”等名，這種子嗣的傳承觀念一直延續至今。隨著對該病的認識不斷加深，“精清”“精薄”“少精”“精寒”“精冷”等有病因病機含義的名稱亦多使用[5]。《諸病源候論》曰：“丈夫無子者，其精清如水，冷如冰鐵，皆為無子之候。”[6]陳無擇在《石室秘錄·子嗣論》中亦云：“凡男子不生育有六病。六病何謂？一精寒、二氣衰、三痰多、四相火盛、五精稀少、六氣郁。”[7]《素問·至真要大論》中提出“諸病水液，澄澈清冷，皆屬于寒”，可見“精清”“精薄”“精冷”皆為“精寒”之意。又云“諸寒收引，皆屬于腎”，“諸痙項強，皆屬于濕”，痙及項強均為寒主收引的表現，因此，可以推測出“精寒”之病機在于“腎”“濕”。由此可見，古代醫家已經認識到了不育癥與“腎”和“濕”密切相關。

現代對男性不育癥的研究也從未停止。兩項大樣本的流行病學調查表明[8，9]，腎虛濕濁是男性不育癥的最常見證型。潘明沃等[10]對162例不育男性進行體質辨識，分析得出體質分布以濕熱質、氣虛質、陰虛質、血瘀質、氣郁質為主，腎虛濕熱是最常見的不育癥體質類型。楊世堅[11]發現102例特發性弱畸形精子癥的患者中，最多見為濕熱質(17%)和氣虛質(16%)，且這兩種體質患者多有癥狀。腎為天癸本源，精液的盈虧、生育能力的有無取決于腎氣的盛衰。虛者因先天稟賦不足，或久病體弱，或房事無度，腎精虧虛，命門火衰，致使精子活動下降；實者因嗜食辛辣肥甘厚味，蘊濕生熱，阻塞精道，困擾精室，致使精子活力下降[12]。因此，諸多醫家提出腎虛為本，濕濁為標是男性不育癥的基本病機。補腎祛濕也成為治療男性不育癥十分重要而常用的方法。

2 臨床研究

2.1補腎祛濕法治療畸形精子癥姜立偉[13]觀察自擬補腎利濕湯(熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓、五味子、覆盆子、菟絲子、枸杞子、肉蓯蓉、淫羊藿、黃芩、梔子、澤瀉、柴胡、木通、車前子)治療男性畸形精子癥50例，對照組給予麒麟丸口服，8周后觀察組的精子頭部、中部、尾部畸形比例及中醫證候評分都明顯低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

陳小均等[14]用金萆地黃湯(生地、山萸肉、山藥、黃芪、菟絲子、女貞子、淫羊藿、沙苑子、麩炒白術、當歸、丹參、茯苓、丹皮、黃柏、車前子、萆薢、金銀花、白花蛇舌草、石菖蒲)治療100例男性不育癥合并畸形精子癥患者12周，完成觀察的81例患者中，臨床痊愈34例，有效26例，無效31例，治療后正常形態精子數、正常形態前向運動精子數升高，畸形精子指數和精子畸形指數降低(P<0.05)。

2.2補腎祛濕法治療少弱精子癥柯維夫[15]將160例少弱精子癥患者隨機分為觀察組和對照組，觀察組以補腎利濕生精方(覆盆子、菟絲子、鹿角霜、丹皮、丹參、山茱萸、桑寄生、桑螵蛸、川斷、王不留行、通草、路路通、潼蒺藜、蛇床子、桑葉、桑白皮)治療，對照組以氯米芬口服，30天為1個療程，連續5個療程后觀察組總有效率為78.75%，高于對照組的總有效率且治療后精子質量優于對照組(P<0.05)。

孫建明等[16]用益腎清利經驗方(菟絲子、杜仲、枸杞子、熟地黃、炒黃柏、車前子)對照五子衍宗丸治療腎虛濕熱型少弱精子不育癥患者各45例，3個月后治療組總有效率91.11%，與對照組差異有統計學意義(P<0.05)。治療后兩組精子密度、成活率、活動力、血清睪酮(T)、促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)均較前明顯改善，且治療組精子密度及血清T改善更明顯(P<0.05)。

王巖斌等[17]將31例腎虛濕熱型少弱精子癥患者作為觀察對象，予補腎利濕方藥(菟絲子、覆盆子、五味子、枸杞子、補骨脂、何首烏、車前子、蜈蚣、川牛膝、萆薢、石菖蒲、龍膽草、黃芩)配合維生素E口服，用藥12周后精子密度、a級精子、a+b+c級精子比例顯著提高(P<0.01)，精液中白細胞數明顯下降(P<0.05)。

施慧等[12]用益腎除濕丸(龜板、生地、山藥、覆盆子、益智仁、菟絲子、懷牛膝、丹皮、蒼術、豆蔻、金錢草、燈心草、琥珀)治療腎虛濕濁型弱精子癥63例，觀察3個月，其中脫落2例，治愈6例，顯效18例，有效22例，總有效率75.41%。

2.3補腎祛濕法治療精液不液化癥黎志清等[18]將60例精液不液化患者隨機分為兩組，治療組口服知柏地黃丸(熟地黃、山藥、山茱萸、丹皮、茯苓、澤瀉、知母、黃柏)，對照組口服維生素E軟膠囊及葡萄糖酸鋅片。60天后治療組的前向運動精子率、精子畸形率、精漿鋅及精漿果糖水平較治療前明顯改善(P<0.05)，且縮短精液液化時間及改善臨床癥狀有效率優于對照組。

鐘邦興等[19]用自擬液化湯(熟地黃、生地黃、枸杞子、仙靈脾、蒲公英、敗醬草、知母、黃柏、車前草、玄參、花粉、丹參、赤芍、麥冬、淡竹葉)治療精液不液化癥患者120例，治療后患者精子密度、精子活力明顯改善(P<0.05)，精液的液化時間明顯縮短，精液的黏稠度明顯降低。

3 實驗研究

3.1補腎祛濕中藥對鼠睪丸組織蛋白表達的影響朱瑩瑩等[20]研究促育生精方(仙茅、淫羊藿、巴戟天、蛇床子、黃柏、土茯苓、沙苑子、杜仲、枸杞子、牛膝、山萸肉、知母、黃精、何首烏)治療環磷酰胺致小鼠少弱精癥的效果及機制。將50只小鼠隨機分為空白對照組、模型組和促育生精方低、中、高劑量組。給藥35天后，促育生精方中、高劑量組精子密度顯著高于模型組，低、中劑量組精子活力顯著高于模型組，中劑量組睪丸特異性CREM激活因子(ACT)mRNA和蛋白表達顯著升高，低、中劑量組cAMP反應元件調節因子(CREM)mRNA和蛋白表達顯著升高，低劑量組cAMP反應元件結合蛋白(CREB)mRNA和蛋白表達顯著升高(P<0.05)。

張培海等[21]選取100只雄性大鼠隨機分為空白組、模型組、強精片高、中、低劑量組各20只。強精片主要由補腎益精藥人參、熟地黃、山茱萸、枸杞子、五味子、菟絲子，溫腎祛濕藥淫羊藿、仙茅及利水祛濕藥車前子、益母草組成。奧硝唑灌胃造模后給予不同劑量強精片混懸液20天。與模型組相比，強精片組a、b、c級精子比例隨強精片劑量增加而顯著升高，且高劑量組大鼠睪丸組織中動力蛋白重鏈7(MDHC7)、血清微管蛋白(TUBB)表達增加(P<0.05)。

3.2補腎祛濕中藥對抗鼠氧化應激損傷的研究劉紹明等[22]把72只弱精子癥大鼠隨機分為正常組、模型組、左卡尼汀組和低、中、高劑量二仙補腎益精利濕解毒方組(中藥方由熟地黃、當歸、枸杞子、山萸肉、人參、血余炭、白術、仙茅、淫羊藿、巴戟天、蛇床子、白花蛇舌草、蒲公英、茯苓、萆薢、車前子組成)。給藥4周后測量發現中藥方組和左卡尼汀組B級精子百分率有改善趨勢，丙二醛(MDA)含量降低，超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH)含量升高(P<0.01)，且中劑量中藥方組和左卡尼汀組大鼠睪丸生精小管內可見大量生精細胞。

賓東華等[23]研究知柏地黃湯治療解脲脲原體感染所致男性不育機制時，將模型大鼠分為假手術組、模型組、知柏地黃湯組(熟地黃、淮山藥、山茱萸、知母、牡丹皮、茯苓、澤瀉、黃柏)、強力霉素組、知柏地黃湯+強力霉素組。給藥21天后，各治療組大鼠精子線粒體膜電位(MMP)水平上升，活性氧(ROS)水平、細胞色素C(CytC)含量下降，且以知柏地黃湯+強力霉素組差異最顯著(P<0.01)。

3.3補腎祛濕中藥對鼠血清性激素的影響廖建春等[24]將腺嘌呤所致生精細胞損傷模型大鼠隨機分為模型組、加味五子衍宗合劑組(加味五子衍宗合劑由枸杞子、菟絲子、覆盆子、五味子、肉蓯蓉、巴戟天、制首烏、當歸、牛膝、車前子、淫羊藿、仙茅、茯苓組成)、五子衍宗方組、仙茅+淫羊藿水提物組、仙茅水提物組、淫羊藿水提物組、正常組各10只。灌胃相應藥物6周后，加味五子衍宗合劑組大鼠精子數、精子活動率、精子指數顯著升高，血清T升高、LH降低，且優于其它組(P<0.05)。

4 總結與展望

男性不育癥屬于中醫學“不育”“無子”“絕嗣”“無嗣”“艱嗣”“精清”“精薄”“少精”“精寒”“精冷”范疇。基于古代醫家對不育的理論認識及現代流行病學調查，腎虛濕濁已成為引起男性不育的最常見和最重要的病機證型。

大量研究[13-29]證實補腎祛濕中藥可以提高精子密度、成活率、活動力，改善精子畸形率，對畸形精子癥、少弱精子癥及精液不液化癥均有可靠的療效，而無明顯不良反應，且標準均符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[30]。其機制可能是通過調節性激素含量，促進生殖細胞內信使生成，增加精子尾部鞭毛結構蛋白表達，降低氧化應激損傷，改善生殖細胞抗氧化作用來實現的。

雖然人們對補腎祛濕法治療男性不育癥作了大量的臨床和實驗研究，但很少涉及補腎祛濕中藥作用的具體通路。隨著生命科學技術及多學科交叉與融合，尤其是精原干細胞龕境(niche)的提出，為研究補腎祛濕法改善生精功能的具體機制提供了可能。我們通過前期研究[31]發現，其改善男性不育癥患者的精子質量，可能與調控精原干細胞niche有關，其具體作用機制尚有待進一步研究。這對于指導男性不育癥的臨床治療、闡明補腎祛濕法的理論內涵具有重要的理論意義和現實價值。