膽汁酸在代謝控制中的作用研究進展

孫林 林以寧（通訊作者）

(中國藥科大學中藥制劑教研室 南京 210039)

膽汁酸是膽汁的主要成分，主要由膽固醇在肝臟中合成。經典途徑和替代途徑是膽汁酸的兩條不同合成途徑。經典途徑起始于膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)催化的反應，經過多種酶的催化作用，最終將膽固醇轉化為膽酸和鵝去氧膽酸；而替代途徑由CYP27A1起始催化，產物為鵝去氧膽酸。膽汁酸通過腸肝循環作用可以讓有限的膽汁酸更大程度地發揮其作用。此外，膽汁酸還可以作為信號分子，能夠通過不同的受體，如法尼酯衍生物X受體(FXR)、膜受體G蛋白偶聯膽汁酸受體(TGR5)等調節自身代謝平衡，并影響糖、脂肪和能量的代謝。本文對膽汁酸參與糖、脂及能量代謝研究進展進行綜述。

1.膽汁酸與糖代謝

膽汁酸可以通過多種途徑參與葡萄糖的代謝。研究表明，FXR的表達受血糖變化的調節，糖尿病大鼠模型中FXR在肝臟中表達顯著降低[1]。FXR和葡萄糖之間的這種聯系實際上是雙向的，胰島素能抑制CYP7A1的表達，促使膽汁酸的合成減少；而葡萄糖能激活CYP7A1，促進了膽汁酸的合成。據報道，FXR參與調控磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)和果糖-1，6-二磷酸酶(FBP)等合成葡萄糖的基因，研究發現激活FXR后可以誘導PEPCK的表達，增加葡萄糖的輸出［2］。通過膽酸干預后的野生型小鼠，降低PPAR-1α、PEPCK和G-6-Pase表達，增強糖異生作用，降低機體血糖，而缺失FXR或SHP的小鼠無上述表現，提示膽汁酸可能是通過FXR-SHP軸參與糖代謝。

膽汁酸也可以是通過激活TGR5參與糖代謝。在胃腸道中，通過膽汁酸激活TGR5后，可保護腸黏膜屏障功能，減少炎癥的發生，促進腸道L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)。用餐后，GLP-1通過激活GLP-1受體(GLP-1R)刺激胰島β細胞分泌胰島素，從而改善胰島素抵抗。GLP-1R主要定位于胰島的β細胞中，但其在α細胞和D細胞中也有表達，GLP-1R的活化抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，也可以增加D細胞的生長抑素分泌，從而減少肝臟中葡萄糖的內源性產生［3］。

2.膽汁酸與脂代謝

膽汁酸可通過不同的機制調節三酰甘油的代謝，包括膽汁酸介導的FXR的活化和TGR5的調節作用。FXR通過SHP抑制甾醇調節因子結合蛋白1c(Srebp-1c)及其靶基因乙酰輔酶A合成酶(AceCs)、蘋果酸酶(ME)和硬脂酰輔酶A去飽和酶-1(Scd-1)的表達，從而減少肝臟三酰甘油合成，促進其清除[4]。這一發現與報道高脂喂養FXR缺失小鼠的結果一致，其三酰甘油和極低密度脂蛋白（VLDL）的水平顯著高于對照組。膽汁酸可能還通過介導TGR5來調節脂質代謝。據報道，TGR5敲除的小鼠在高脂喂養8個周后，肝臟三酰甘油水平明顯升高并導致脂肪肝的發生，而給予TGR5激動劑6α-乙基-23(S)-甲基膽酸(INT-777)后能顯著降低三酰甘油水平［5］。這些都表明膽汁酸具有調節脂質代謝的作用。

3.膽汁酸與能量代謝

膽汁酸作為信號分子參與代謝和能量平衡的調控。研究發現，給予膽汁酸可預防和逆轉小鼠高脂飲食引起的肥胖。小鼠棕脂肪細胞和人類骨骼肌細胞經膽汁酸處理后，發現碘甲腺原氨酸脫碘酶Ⅱ(DIO2)活性增加，氧氣消耗增多；在分子水平上，膽汁酸激活TGR5誘導DIO2的表達，DIO2可以使甲狀腺素(T4)脫碘轉變為活性更強的三碘甲狀腺原氨酸(T3)，促進能量消耗[6]。既往研究同樣表明，TGR5結合膽汁酸后釋放腺苷酸環化酶Gα蛋白，使環磷酸腺苷含量升高，進而激活蛋白激酶A，從而顯著降低高脂飲食小鼠的體重。說明，TGR5主要是通過增加能量消耗對體重產生影響，而并不是通過減少熱量的攝取。

4.總結與展望

近年來，對膽汁酸合成、轉運與代謝方面的研究在不斷深入，極大地促進了我們對膽汁酸的合成，肝病的發病機制以及代謝綜合征的認識。目前，以高血壓、脂肪肝、糖尿病為主要臨床表現的代謝綜合征已成為一種世界公認的亟待解決的慢性病和公共衛生問題。膽汁酸及其多種靶點受體可能成為治療代謝相關性疾病的新方向。