丙戊酸鈉腦病2例報告

周蓮芝 笱玉蘭 李 靜

1)武漢市第一醫院，湖北 武漢 430022 2)湖北中醫藥大學，湖北 武漢 430065

1 臨床資料

病例1：患者 男，35歲。以“頭昏、惡心、嘔吐9 d，發作性意識障礙1 d”為主訴于2018-05-14入院。于2008年確診癲癇，外院就診服用癇必康、癇安康(成分不明)控制癲癇，效果欠佳，后至武漢市第一醫院就診，換用丙戊酸鈉(VPA)1.0 g/d，2次/d；左乙拉西坦1.0 g/d，2次/d。換藥第2天患者出現頭昏、惡心嘔吐，無明顯肢體無力、抽搐，無心慌、胸悶、胸痛，無意識障礙及二便失禁，未予處理，癥狀無明顯好轉，第9天家屬發現患者自行在家門口逗留，玩弄門插銷，家屬呼之無反應，十余分鐘后自行返回房間睡覺?；颊呒韧鶡o特殊病史。神經科體格檢查未見明顯陽性體征。入院后急查血氨148.2 μmol/L(正常范圍0～70.6 μmol/L)。三大常規、肝腎功能、電解質、血糖等均未見明顯異常。磁共振檢查示右側額葉少許缺血灶。腦電圖示中度異常腦電圖，偶見單個小棘慢波。心電圖、胸片、心臟彩超、頸部血管彩超、腹部彩超、腹部CT均未見明顯異常。因患者近期加用丙戊酸，考慮與該藥不良反應有關，診斷考慮為丙戊酸鈉腦病，停用VPA，換用奧卡西平片300 mg/d，2次/d；左乙拉西坦片1.0 g/d，2次/d。并予以改善循環、營養神經、補液及對癥治療。入院第2天晚上患者仍有發作行為異常及意識模糊，但持續時間較前明顯縮短，急查血氨107.1 μmol/L較前明顯下降。入院第3天未再發作行為異常及意識模糊，急查血氨62.5 μmol/L下降至正常范圍。住院第5天患者癥狀完全緩解出院。2018-06-01門診復查血氨27.2 μmol/L。

病例2：患者 男，59歲。以“反復愣神6 a余，右上肢不自主抽動5 d”為主訴于2018-06-27入院?；颊哂?014年診斷為癲癇失神發作，未堅持服藥。于2017-03開始服用VPA 1.0 g/d，2次/d，服用后1 a余癲癇未發作。2018-06-23患者熬夜工作后開始間斷出現右上肢不自主揮動、摸索，偶見抽搐，伴間斷發作意識模糊，發作期間伴言語不連貫、脾氣暴躁，持續數分鐘后緩解。患者住院后行三大常規、肝腎功能等均正常。腦電圖檢查示輕-中度異常，發作間期可見稍多個單小棘-慢波及尖-慢波，左側為甚。頭部磁共振示腦干、雙側額頂葉及半卵圓中心腔隙性梗死，部分病灶軟化?？紤]診斷為癲癇發作，予以加用奧卡西平片控制癲癇，300 mg/d，2次/d。入院后未再發作意識模糊及肢體不自主抽動，于2018-07-04出院。出院后患者仍有間斷發作意識模糊，2018-07-09來武漢市第一醫院門診查血氨94.8 μmol/L，丙戊酸鈉濃度87.0 mg/L(正常范圍50.0～100.0 mg/L)，考慮診斷為丙戊酸鈉腦病(VHE)，停用VPA，予以奧卡西平片300 mg/d，2次/d；左乙拉西坦片控制癲癇，1.0 g/d，2次/d。2018-07-17門診復診，訴未再發作意識障礙及異常行為，復查血氨32.6 μmol/L。

2 討論

VPA為一種廣譜抗癲癇藥，具有良好的耐受性及有效性，廣泛應用于治療癲癇、精神疾病(雙向性情感障礙、社交恐懼癥等)、偏頭痛、神經痛、癡呆、預防腦腫瘤術后繼發癲癇等[1]，其常見的不良反應包括消化道反應、肝腎功能受損、骨髓抑制、凝血功能障礙、腦損害等，大多是輕微或一過性的[2]。VPA導致的高血氨癥也是很常見，發生率高達75%[3]，但大多數是無癥狀的，而VPA誘發高血氨腦病即VHE卻十分罕見且危險，是VPA最嚴重的不良反應。

VHE多發生于服用VPA數天至數周后，本文中2例分別是發生在服用VPA 1 d及1 a多后，也有發生在VPA治療長達18個月、3 a、4 a，甚至10 a以上的報道[4-6]。當VPA與其他抗癲癇藥或鎮靜劑聯合應用會增加VHE的發生率，尤其苯妥英、苯巴比妥、托吡酯、拉莫三嗪、利培酮[1，7]。本文中第1例患者為VPA與左乙拉西坦聯用發生VHE，但目前尚無報道VPA與左乙拉西坦聯用會增加VHE的發生率。VHE的發生與血氨水平和血清VPA濃度、VPA劑量、VPA治療時間、VPA劑量增加、年齡或性別無相關性[1]。本文2例患者也能印證以上觀點。報道還指出，肝功能不佳、肉毒堿缺乏和先天代謝功能缺陷等是發生VHE的危險因素[2]。VHE的發病機制目前仍未完全闡明。高氨血癥被認為是引起VHE最主要原因。VPA可能通過肝臟和腎臟機制提高氨水平[8]。

VHE典型的臨床特征為急性發作的從嗜睡到昏迷各種程度的意識障礙、共濟失調和撲翼樣震顫等神經系統癥狀和體征，癲癇發作頻率增加及消化道癥狀。臨床中也有臨床表現不典型的病例，部分出現行為異常持續數周卻無意識障礙[5]，部分以急性發作性顫抖、步履蹣跚、走路和說話困難起病[10]，還有患者出現帕金森病、緊張性精神癥狀[11-12]。本文中2例均為間斷發作性意識模糊及行為異常，且第2例患者伴右上肢不自主抽動，易被誤診為癲癇發作，且目前文獻報道VHE病例中出現的意識障礙均為持續性。誤診與臨床癥狀表現關系密切。在精神疾病患者中出現的精神和行為癥狀，如意識障礙、定向障礙、反應遲緩、幻聽、焦慮和攻擊性行為，而在癲癇患者中出現的意識障礙及癲癇發作頻率增加，易被誤認為是最初癥狀的惡化，導致錯誤的治療，甚至增加VPA的用量從而加重腦損傷。

對于VHE的診斷，使用VPA的患者出現任何形式的意識障礙均因考慮到VHE的可能。血清氨水平對VHE的診斷非常重要且有用。實驗室檢查還應包括血清VPA濃度、肝功能以及其他常規檢測[13]。盡管VPA被肝臟廣泛代謝，但所有VHE患者的肝功能和血清VPA濃度都正常。大多數VHE患者伴血氨水平增高而無肝損害，其發生與VPA劑量無關，停服后癥狀迅速緩解[14]。本文中2例血氨濃度均升高，肝功能均正常，停用VPA后血氨濃度均降至正常，對于診斷起到很大幫助。第2例血清VPA濃度正常，第1例未查。血氨水平增高而無肝損害是VHE重要特征，但同時應排除其他導致無肝功能損害的高血氨癥的病因，如先天性代謝缺陷(尿素循環酶缺陷、脂肪酸氧化缺陷)、多發性骨髓瘤、急性髓細胞白血病、高胰島素血癥、高血糖、遠端腎管性酸中毒、腸內營養和雷氏綜合征等疾病及5-FU、天冬酰胺酶、水楊酸、氟烷等藥物[10]。頭部MRI和腦電圖檢查對于VHE具有重要輔助意義。雖然腦電圖沒有特異性表現，但可以排除癲癇發作及監測病情恢復[1]。有文獻提出，VHE患者頭部MRI可見T2WI高信號，DWI高信號病灶[15]。但也有頭部MRI正常的報道，因此頭部MRI表現也無特異性，但可用于排除腦血管等中樞神經系統其他疾病。

對于VHE的治療，最主要是停用VPA，大多數的患者能在2～14 d內完全恢復[16]。本文中第1例患者入院當天急查血氨后立即停用VPA，而第2例患者住院期間誤診為癲癇發作，未得到及時診治，出院數天后病情再次發作于門診急查血氨發現血氨升高后予以停用VPA，雖然診治沒有第1例及時，但2位患者病情均在停用VPA后得到完全緩解。除停用VPA，補充肉毒堿、精氨酸也被證實有效[1，17]。當以上治療措施效果均不明顯時，透析治療可以考慮[18]。

VHE一般預后良好，及時治療后均能完全恢復，無后遺癥，但臨床上也有死亡的報道[19]。臨床應提高對服用VPA患者發生VHE可能性的認識，避免誤診。