磷酸奧司他韋4例不良反應分析

趙熙婷，王奎鵬，孟祥樂

（河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000）

流行感冒通常在冬春季節暴發，多發于免疫力較弱的兒童和老年人。2017年冬季流感患者較2015年、2016年明顯增加，病毒以乙型流感病毒為主，此病毒發病趨于低齡化，臨床癥狀以發熱、咽痛或惡寒為主，而且多數患者起病后有發熱迅速、難以退熱、發熱反復的特點，疾病后期咳嗽遷延日久。磷酸奧司他韋是治療甲型、乙型流感的有效藥物，可抑制感染性病毒的復制、釋放和擴散，對兒童和老年患者均適用，但因缺乏臨床應用數據，安全性有待評價，特別是應用于乙型流感。我院兒科為區域醫療中心，在使用磷酸奧司他韋治療流感患兒時出現了4例不良反應，本文旨在通過分析此4例不良反應報告，探討磷酸奧司他韋不良反應發生的影響因素及規律，對患兒安全、合理用藥提供可靠依據。

1 病例資料

案例1：患兒：楊某，男，5歲，間斷發熱，熱峰39.7℃，頭痛5 d，額頂部疼痛為主，咳嗽，少痰，腹痛，以臍周痛為主，血常規示：白細胞3.3×109/L，中性粒細胞百分比24.8%，淋巴細胞百分比66.1%，降鈣素原0.53 ng/mL。流感病毒抗原測定（甲型、乙型）結果：甲型流感病毒抗原陽性。給予磷酸奧司他韋顆粒45 mg，bid，口服，聯合連花清瘟顆粒1/3袋，3次/日，口服，抗流感病毒治療。患兒當日晚首次服用磷酸奧司他韋顆粒半小時內出現嘔吐，后未補服藥物。次日晨患兒服用磷酸奧司他韋后再次出現嘔吐，后未再給予該藥物。經過對癥治療及中藥湯劑綜合治療后，體溫恢復至正常，癥狀明顯好轉。

案例2：患兒：男，6歲，無明顯誘因出現發熱，熱峰40.1℃，咳嗽，咽腔充血，扁桃體Ⅰ度腫大，雙肺聽診呼吸音粗，可聞及濕啰音，胸部CT示：右肺炎性病變。既往有腎病綜合征病史7月余，現給予甲潑尼龍片2 mg隔日口服治療。血常規示：白細胞6.9×109/L，中性粒細胞百分比81.4%，淋巴細胞百分比9.8%。給予頭孢呋辛抗感染治療2 d，效果不佳，仍發熱，并出現輕度胸悶憋氣。考慮病毒性肺炎，加用磷酸奧司他韋顆粒45 mg，bid，口服。轉入PICU病區，實驗室檢查示：白細胞8.2×109/L，中性粒細胞百分比33.8%，淋巴細胞百分比51.6%，血氧飽和度82%～85%，予以NCPAP輔助通氣。復查胸部CT較治療前明顯進展，左肺新發高密度影。給予美羅培南抗感染，甲潑尼龍抗炎，布地奈德聯合特布他林霧化吸入，以及補液等綜合治療。患兒服用磷酸奧司他韋顆粒2日后，出現煩躁、失眠、易哭鬧等癥狀，考慮患兒感染較重，且仍有發熱，未予停藥。患兒體溫控制，停用磷酸奧司他韋顆粒，繼續給予美羅培南抗感染，對癥支持、中藥等綜合治療。患兒癥狀逐漸好轉，煩躁、失眠癥狀消失。

案例3：患兒：女，6歲，無明顯誘因出現發熱，熱峰39.5℃，咳嗽，雙肺聽診呼吸音粗，未聞及干濕羅音，血常規示：白細胞3.9×109/L，中性粒細胞百分比48.5%，淋巴細胞百分比39.6%，降鈣素原0.55 ng/mL。給予頭孢呋辛抗感染、布洛芬對癥退熱治療，布地奈德聯合特布他林霧化吸入，中藥等綜合治療。患兒仍持續發熱，熱峰39.2℃，流感病毒抗原測定（甲型、乙型）結果示：乙型流感病毒抗原陽性。給予磷酸奧司他韋顆粒45 mg，bid，口服，抗流感病毒治療。患兒當日下午首次服用磷酸奧司他韋顆粒5分鐘內出現嘔吐，嘔吐后未補服藥物。次日患兒再次服用磷酸奧司他韋后未出現嘔吐。

案例4：患兒：男，3歲，咳嗽，伴發熱、畏寒，熱峰39.1℃，咽充血，雙側扁桃體Ⅰ度腫大，雙肺布滿濕啰音及喘鳴音。肺部CT示：支氣管肺炎。實驗室檢查示：白細胞9.5×109/L，中性粒細胞百分比81.5%，淋巴細胞百分比9.8%，降鈣素原0.24 ng/mL。查流感病毒抗原測定（甲型、乙型）結果示：甲型流感病毒抗原陽性。給予美羅培南抗感染，磷酸奧司他韋顆粒30 mg，bid，口服，聯合中藥顆粒抗流感病毒治療。患兒服用磷酸奧司他韋顆粒1日后出現煩躁、易哭鬧、入睡困難等情緒異常。考慮患兒煩躁情緒較重，停用磷酸奧司他韋顆粒，繼續中藥顆粒抗流感病毒治療。患兒未再出現情緒異常，咳嗽減輕，肺部聽診好轉。

2 討論

流行感冒是臨床常見的一種急性病毒性呼吸道傳染性疾病，病毒的復制增殖能力與傳染性均較強，加之病毒（主要是甲型流感病毒）的變異性和不可預知性，造成爆發流行時常出現。治療不及時會引起肺部感染、神經系統受損及心肌炎等并發癥，嚴重危及患者生命健康[1]。故須盡早診斷，及時采用有效的抗病毒藥物進行治療。

磷酸奧司他韋代謝產物——奧司他韋羧酸鹽是強效的流感病毒神經氨酸酶抑制劑，能競爭性地與流感病毒神經氨酸酶（NA）的作用位點結合，選擇性地抑制甲型和乙型流感病毒的神經氨酸酶活性，從而抑制病毒在被感染的細胞中復制和釋放，減少流感病毒的散播，有效預防流感和緩解癥狀[2]。NA作用位點的氨基酸序列高度保守，患者不易對病毒產生耐藥，且選擇性高[3]。尹鋆[4]研究證實給予季節性流行病毒感冒患兒磷酸奧司他韋治療，可有效抑制及消除病毒感染，利于體溫降低和血清炎性因子C-反應蛋白（CRP）、白細胞介素（IL）-6及γ-干擾素（IFN）水平改善，緩解臨床不適，具有臨床應用價值。

胃和小腸是磷酸奧司他韋發揮作用的主要部位，嬰幼兒和青少年患者的胃腸道尚未發育成熟，對藥物的生物利用度較低，惡心、嘔吐等胃腸道反應的發生率較常見，故通常建議飯后服用，可有效減少此類不良反應。Morimoto K等[5]研究證實，幼年大鼠腦組織內磷酸奧司他韋的濃度遠高于成年大鼠。類比到人類，嬰幼兒和青少年使用磷酸奧司他韋后可能更易出現神經精神事件。故推測使用磷酸奧司他韋是否出現神經精神不良事件與人種及年齡有關，但有待進一步驗證[6]。

本文4例不良反應報告中有2例出現胃腸道反應，2例出現神經精神不良事件；2例為甲型流感患者，1例為乙型流感患者，1例未做流感病毒抗原測定。患者出現不良反應后，均未用藥干預，停藥處理后不良癥狀緩解。說明磷酸奧司他韋治療流感特異性強，安全性較高，ADR發生率低，但是對于嬰幼兒和青少年等特殊人群，因缺乏相關安全性數據，使用時應嚴格掌握適應證和藥物的用法用量。用藥過程中應密切觀察，警惕遲發變態反應的發生，發現異常立即停藥，及時處理，避免導致嚴重后果[7]。要科學合理的聯用抗病毒中藥制劑，盡量減少此藥攝入量，提升治療總有效率，縮短療程，降低不良反應的發生。