腦鈉肽與急性腦梗死及腦梗死靜脈溶栓的相關性研究進展

袁佳欣 陳 琦 竇連偉 劉 宏 劉 杰 任 超 王曉彤△

青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院 1)神經內科 2)神經監護室，山東 煙臺 264000

腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)又稱B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide)，是利鈉肽(natriuretic peptides，NP)眾多家族成員中的一員，最初是由SUDOH等[1]從豬腦中分離出的一種多肽，具有利尿、利鈉、降低血容量、擴血管、降低體循環阻力、抑制交感神經和RAAS系統作用，參與血容量、血壓及水鹽平衡等調節[2]，近年來，BNP作為心血管疾病發生發展過程中重要的預測因子，已被廣泛認可，BNP在心肌梗死患者中的變化及其作為心肌梗死及心梗后溶栓治療預后的預測功能已有相當多的研究，本文就BNP在腦梗死、靜脈溶栓患者中的變化以及BNP在腦梗死及靜脈溶栓治療預后的預測功能方面做一綜述。

1 腦鈉肽

1．1 BNP的結構、分布目前已知45個氨基酸構成了大鼠的BNP，而人、狗及豬的BNP是由32個氨基酸組成的，是一種由一對二硫鍵連接的環形結構。位于1號染色體短臂末端的人類BNP 基因，由2個內顯子和3個外顯子構成，經翻譯成為具有134個氨基酸的前BNP原 (preproBNP)，通過酶切成108個氨基酸的BNP原(proBNP)[3]，最后被切割成生理活性BNP(氨基酸77-108)和N-末端片段NT-proBNP(氨基酸1-76)[4]。BNP的分布很廣，腦、脊髓、心、肺、腎、主動脈及腎上腺等組織中均存在，而心臟中的濃度最高，主要由左、右心室肌分泌[5-6]，也從心房組織少量釋放[7-8]。腦內延髓中含量最高，垂體與海馬含量最低，豆狀核、尾狀核含量也較多。此外，下丘腦、三叉神經節、視上核、室旁核、邊緣系統、小腦等處也有報道[9]。

1．2 BNP的作用及降解利鈉肽(NP)的特異性受體有三種亞型：NP受體A(NPRA)、B(NPRB)和C(NPRC)，NPRA和NPRB是鳥苷酸環化酶(GC)偶聯的跨膜受體，與其結合誘導第二信使環鳥苷酸(cGMP)的產生，介導大多數NP的生物效應，ANP和BNP選擇性結合NPRA，而CNP結合NPRB，NPRC沒有GC活性，它主要是NP的清除受體，參與所有類型的NP的降解，具有最高的ANP親和力和BNP的最低親和力[10]。與ANP相比，NPRC對BNP的親和力低，是BNP較長血漿半衰期的主要原因，BNP半衰期約為20 min，主要經肺臟和腎臟清除，有兩條途徑：一種是通過非特異的中性內肽酶(NEP)打開利鈉肽的環狀結構而降解；另一種是由C型受體介導的細胞內吞作用, 進入細胞內被溶酶體降解。

BNP的作用取決于受體分布、配體親和力和NPRA與NPRC表達比(NPRA / NPRC)，NPRA主要在血管平滑肌和內皮細胞、脂肪組織和腎臟、腎上腺、肝臟和腦中表達，在心臟和骨骼肌中表達較少，NPRC主要在脂肪組織和腎臟中表達。BNP作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統的拮抗劑，通過其利鈉和利尿特性影響生物體內的電解質和液體平衡[11-13]；同時具有抑制交感神經的作用，擴張冠狀動脈以增加心肌供血，降低外周動脈阻力、擴張外周靜脈，減輕心臟壓力負荷及容量負荷[12-14]；BNP是心肌細胞衍生的抗纖維化因子，心肌細胞分泌心鈉素和腦鈉素，激活了共同鳥苷酰環化酶偶聯的鈉尿肽受體亞型，即鳥苷酰環化酶-A(GC-A)，它在多種組織中表達，從而導致細胞內cGMP濃度增加，利鈉肽/cGMP系統通過抑制腎素-血管緊張素和樹突狀上皮細胞系統來拮抗心肌成纖維細胞和血管平滑肌細胞的增殖以及細胞外基質的產生，起到抑制心肌纖維化、心室肥大、增強舒張功能的作用[12]，BNP也可以作為抗纖維化因子作用于其他器官。

2 血BNP水平與腦梗死的關系

急性缺血性腦卒中即急性腦梗死，占腦卒中的69.6%～70.8%[15-16]，是最常見的卒中類型。在中國，急性缺血性腦卒中住院患者發病后1個月內病死率為2.3%～3.2%[16-17]，3個月病死率9%～9.6%，致死/致殘率34.5%～37.1%[18]，而急性缺血性腦卒中的并發癥(腦水腫、出血性轉化、癲癇、肺炎、尿路感染、深靜脈血栓與肺栓塞、壓瘡、卒中后情感障礙)等也嚴重影響患者的生命健康及生活質量。目前對急性腦梗死的治療方法有很多，遵循靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)溶栓優先原則，靜脈溶栓是血管再通的首選方法(Ⅰ級推薦，A級證據)，即使患者符合靜脈溶栓和血管內機械取栓指征，也應首先接受rt-PA靜脈溶栓治療(Ⅰ級推薦，A級證據)。目前已有大量研究顯示急性腦梗死與血漿BNP之間存在關系，且血漿BNP可以作為預測急性腦梗死臨床預后的一項指標。

BNP水平變化受到冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌病、心肌梗死、高血壓心臟病、心臟瓣膜病和陣發性或慢性心房顫動等各種心臟病及肺癌、肺栓塞、腎衰竭、膿毒癥等的影響，但在排除心臟、肺部及腎臟等因素的影響后，血漿BNP水平在腦梗死患者急性期仍升高[5，11，13，19-25]。血漿BNP水平升高是急性缺血性腦卒中的獨立預測因子，高血漿BNP水平與腦缺血發展風險及其嚴重程度之間顯著相關，腦梗死后BNP升高原因：(1)患者可能同時存在充血性心力衰竭、房顫等疾病[13，26-29]，凝血功能異常、血液成分和內皮功能障礙被認為是心力衰竭患者發生缺血性腦卒中的機制，房顫患者發生急性缺血性腦卒中，可能與止血異常、血栓前狀態或高凝血狀態相關；(2)腦梗死后發生腦心綜合征致心源性BNP產生增多；(3)梗死部位累及基底節、延髓等部位，直接引起BNP釋放增多；(4)研究表明血漿BNP升高與缺血性和出血性腦卒中腦水腫相關[30-32]；(5)腦梗死引起的應激反應、缺血缺氧等原因導致各種炎癥介質及細胞因子的釋放等，直接刺激延髓等處釋放BNP增多；(6)血BNP的轉錄和釋放受到氧張力的影響，缺氧可以增加心臟BNP基因表達和循環中的BNP水平[33]，人類BNP基因啟動子區域含有缺氧誘導因子1(HIF-1)結合位點，BNP基因表達被HIF-1激活[34-35]，此外，大腦中動脈閉塞能刺激大鼠腦組織中的BNP mRNA表達[36]。

高齡、女性、非吸煙者的血BNP相比之下更高[37]；血漿BNP與梗死面積有關，血漿BNP濃度與腦梗死梗死面積的大小呈正相關；雖然大動脈粥樣硬化型腦梗死的BNP水平也較高，但心源性卒中的血漿BNP水平顯著高于大動脈粥樣硬化型及其他類型腦卒中，可以用來區分缺血性腦卒中的心源性亞型與其他亞型[11，32，38-40]，有報道提示血漿BNP(>77 pg/mL)是多變量下心源性卒中的獨立預測因素[11，32]，也有報道稱BNP水平超過140 pg/mL可用于區分心源性卒中患者與非心源性卒中患者[38，41-42]。腦卒中患者的血漿BNP水平可預測其預后，高血漿BNP患者卒中后病死率升高[32，43-46]，且升高的BNP水平是短期和長期病死率[26，40，44，46-47]及缺血性腦卒中后6個月功能預后的獨立預測因子。

3 血BNP水平與腦梗死溶栓治療的關系

目前恢復腦灌注的最主要措施就是靜脈溶栓，溶栓藥物包括rt-PA、尿激酶和替奈普酶。rt-PA是我國目前使用的主要溶栓藥物，rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的療效和安全性已被多個臨床試驗驗證。按照溶栓適應證、禁忌證、相對禁忌證嚴格篩選患者，對發病3 h內(Ⅰ級推薦，A級證據)及3～4.5 h(Ⅱ級推薦，B級證據)的缺血性腦卒中患者，應盡早行rt-PA靜脈溶栓治療，然而目前臨床表現及影像學檢查仍是臨床上對急性腦梗死溶栓患者預后評價的主要手段，缺乏簡單、有效的評價病情嚴重程度及預后的實驗室檢驗指標。研究報道過血漿BNP在腦梗死靜脈溶栓治療12 h活性明顯下降，而未給予靜脈溶栓的對照組患者血漿BNP一直處于高水平狀態；腦梗死患者血漿BNP水平與其靜脈溶栓再通率相關：腦梗死患者血漿BNP越低，溶栓再通率越高，并提出血漿BNP可作為腦梗死溶栓治療的預測指標之一，可間接反映疾病的總體預后。KIMURA等[48]指出，與BNP不升高的患者相比，rt-PA治療后BNP水平升高的患者早期再通率低，推測可能機制是BNP升高患者的亞臨床心力衰竭導致腦血流量減少，從而限制了血液清除或沖洗栓子的能力，因此，即使給予高血漿BNP患者rt-PA治療，閉塞血管早期再通的可能性也較小。

4 展望

腦梗死急性期患者血漿BNP可能升高，靜脈溶栓治療后可明顯下降，高血漿BNP的腦梗死患者預后更差、rt-PA靜脈溶栓再通可能性小，血漿BNP水平在急性腦梗死靜脈溶栓患者的嚴重程度、預后估測等方面有重要的臨床意義。相對于其他檢查，血漿BNP檢測具有快速、簡單、價格低廉等優點，可以給臨床介入醫生早期評估靜脈溶栓后血管有無再通提供參考，以便及時對血管未再通且符合血管內機械取栓適應證的患者進行手術治療，避免錯失最佳的治療時機。血漿BNP與腦梗死靜脈溶栓治療相關性研究的重要性及必要性，由于目前現有報道樣本量較小、影響因素較多，且為單中心研究等，其特異性有待進一步的大樣本多中心的臨床試驗證實，以便更好地指導臨床診斷及治療，相信隨著研究的深入，血漿BNP在腦梗死靜脈溶栓預后預測方面的臨床應用前景會更加廣闊。