多模式鎮痛在肝膽外科的應用

周益舟，趙 麗，李玉艷，徐慶祥

（1.中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院，江蘇 南京 210009； 2.中國藥科大學藥學院，江蘇 南京 210009；3.江蘇省南京市鼓樓醫院肝膽外科，江蘇 南京 210009）

快速康復外科（FTS）最早由丹麥哥本哈根大學HENRIK KEHLET教授提出，旨在通過了解引起術后應激反應的病理生理機制，采取有循證醫學證據的一系列圍術期優化措施，以減少患者生理及心理的創傷應激，達到快速康復[1]。該外科理念在肝膽外科中的應用為術前、術中和術后采取措施改善患者體驗、促進患者術后快速康復提供了理論基礎。實際應用中除了推薦外科微創技術外，還包括圍術期充分的醫患溝通，術前生理狀態的調整，最優化的麻醉和術后鎮痛技術，不常規放置胃管、引流管或其他導管(術后盡早拔管)，有效控制惡心、嘔吐和腸麻痹，適當限制輸液，鼓勵術后早期下床活動、早期經口進食或腸內營養等[2]。

術后疼痛是影響患者術后康復、降低患者在院體驗的重要因素。多模式鎮痛（MMA）是指應用2種及以上不同作用機制的鎮痛藥物或方法控制疼痛，可減少阿片類藥物的使用，減少毒副反應的發生，并改善患者術后應激反應癥狀，已成為現代術后疼痛管理的趨勢[3]。肝膽外科手術的術后疼痛屬于中重度切口痛[4]，有效的鎮痛能減少炎性介質的釋放和術后并發癥的發生，改善患者術后生活質量，并能縮短住院時間及減少住院費用[5]。

1 鎮痛藥物

1.1 非甾體抗炎藥（NSAIDs）

NSAIDs主要通過阻斷環氧合酶 -1（COX-1）和COX-2的酶促作用來減少前列腺素合成，從而減少與組織損傷相關的外周傷害感受。NSAIDs包括非選擇性抑制劑(如阿司匹林)和COX-2選擇性抑制劑(如帕瑞昔布和塞來昔布)[6]。有研究表明，NSAIDs的使用能減少嗎啡15% ～55%的使用量[7]，并顯著降低阿片類鎮痛藥物不良反應發生率。世界衛生組織（WHO）在疼痛性疾病藥物治療的階梯方案中提出，首選非阿片類鎮痛藥物（如NSAIDs）治療疼痛，如無效再選用阿片類鎮痛藥物。2012年，美國麻醉醫師學會推薦使用MMA以有效緩解術后疼痛，并將NSAIDs作為首選藥物（但其鎮痛作用有“天花板效應”，不宜超劑量使用[8]）。

NSAIDs廣泛用于肝膽外科手術鎮痛。徐春艷等[9]在肝癌開腹手術后常規給予氟比洛芬酯注射液靜脈滴注（100 mg，每12 h 1次，用藥3 d），或給予帕瑞昔布鈉肌肉注射（40 mg，每12 h 1次，用藥3 d），再改為塞來昔布口服（200 mg，每12 h 1次），連續3次疼痛評分低于3分時停用。相比于傳統鎮痛方法，使用該方法治療的患者，其術后24 h疼痛程度、術后疼痛對情緒的影響、疼痛對身體或日常生活的影響均有所改善。氟比洛芬酯以脂微球為載體，具有靶向鎮痛作用，廣泛應用于臨床。研究發現，在腹腔膽囊鏡圍術期使用氟比洛芬酯進行超前鎮痛，能顯著緩解術后的疼痛，效果比在術后使用相同劑量的同類藥物更好[5]。

1.2 對乙酰氨基酚（APAP）

APAP的鎮痛作用機制與NSAIDs類似，主要是進入中樞神經系統（CNS），通過阻斷前列腺素的合成，以及阻斷痛覺神經末梢的沖動產生鎮痛作用。同時，APAP還能通過抑制脊髓的P物質和N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）發揮一氧化氮途徑抑制作用[10]。MACARIO等[11]研究發現，APAP能顯著減少阿片類藥物的使用，且能有效控制術后疼痛。在新生兒和嬰幼兒的腹部手術及其他重大手術后鎮痛控制方面，靜脈注射APAP也具有代替阿片類藥物的潛力[12]。

1.3 阿片類鎮痛藥

阿片類鎮痛藥物是臨床應用最廣泛的術后鎮痛藥物。阿片類受體屬G蛋白偶聯受體（GPCR），目前已發現9種，其中μ，δ，κ阿片受體通過CNS調控機體疼痛等的傳導[13]。μ阿片受體鎮痛藥物主要有芬太尼、瑞芬太尼、DAMGO和哌替啶等，δ阿片受體鎮痛藥物包括DPDPE，DADLE，Deltorphin I，SNC80 等，κ 阿片受體鎮痛藥物主要有 U-50，488，U69593，Salvinorin A，Dynorphin A等，目前僅μ阿片受體激動劑應用于臨床[6]。阿片類鎮痛藥物較多的不良反應限制了其應用，在MMA中常與其他藥物聯用或結合其他鎮痛措施使用[5]。

1.4 麻醉科鎮痛藥

全身麻醉藥：NMDA受體為離子型及興奮性谷氨酸受體，通過影響CNS興奮性神經遞質谷氨酸的變化，影響神經的可塑性及神經退化[14]。氯胺酮是NMDA受體非競爭性拮抗劑，其鎮痛作用機制主要與脊髓NMDA受體有關，也可能存在復雜的外周作用機制[15]。其大劑量用于麻醉，小劑量則用于鎮痛及抗痛覺過敏，其中小劑量時一般與其他鎮痛藥物聯用，以增強鎮痛效果，減少不良反應，給藥方法主要有肌肉注射、靜脈注射及椎管內注射途徑，也有文獻報道氯胺酮能單用于超前鎮痛，但仍存在爭議[16]。研究表明，在腹腔鏡等其他腹部手術中，靜脈輸注氯胺酮聯合其他藥物能顯著減少阿片類鎮痛藥物的用量，增強鎮痛效果[17-18]。另外，α受體激動劑通過激動中樞和脊髓的α受體產生鎮痛、鎮靜作用。右美托咪定是臨床最常見的α受體激動劑，有一定鎮靜作用，并可通過激動脊髓后角突觸前和中間神經元突觸后膜α2受體，抑制疼痛向大腦的傳導或抑制P物質和其他傷害性肽類的釋放，從而產生鎮痛作用，但單用時鎮痛效果不好，用于肝膽腹部手術后鎮痛時常聯用阿片類藥物或其他鎮痛藥物[19-20]。此外，右美托咪定還能促進睡眠，加速康復[21]。

局部麻醉（簡稱局麻）藥：臨床常用局麻藥有利多卡因、丁哌卡因和羅哌卡因，均屬酰胺類，具有鎮痛、抗心律失常、抗炎等作用[22]。羅哌卡因為新型長效酰胺類局麻藥，結構上由丁哌卡因哌啶環的第三位氮原子替代為丙基，因此心血管毒性降低，安全性高[23]。由于利多卡因作用時間較短，丁哌卡因心血管毒性較大，羅哌卡因已成為切口局部浸潤鎮痛最常用的局麻藥[24]。局麻藥除局部鎮痛外，靜脈輸注也有較好的鎮痛效果。靜脈使用利多卡因的鎮痛機制比較復雜，包括特異性抑制經典Na+通道，Na+通道變構效應作用，降低由組織損傷引起的中樞致敏作用，以及毒覃堿M3受體拮抗作用等[25]。利多卡因靜脈輸注鎮痛方法最早應用于腹部手術[26]，在肝膽手術特別是腹腔鏡手術中也有所應用[27]，與阿片類或其他鎮痛藥物聯用后鎮痛效果良好，并能減少藥品不良反應的發生。目前靜脈輸注利多卡因最常應用于術前預防性鎮痛[28]，且血藥濃度維持在2～5 mg/mL時鎮痛效果最好[29]。

1.5 其他鎮痛藥

加巴噴丁最早作為抗癲癇藥物在臨床使用，現也作為輔助藥物用于術后鎮痛，鎮痛機制尚不明確，目前公認的機制主要有：1）濃度依賴性抑制NMDA受體活性，抑制興奮性突觸后電位的產生和神經元興奮性，從而減少高鈣電導誘發的神經元異常放電及其所導致的神經疼痛；2）抑制突觸前的電壓門控鈣通道α2δ亞單位的抗原決定基，緩慢抑制鈣電流產生，或直接抑制P/Q型鈣通道而減少神經元的鈣離子內流，阻滯痛覺信息的傳遞[30]。研究發現，術前應用加巴噴丁可明顯減少術后的視覺模擬評分（VAS）[31]。

新型抗驚厥藥物普瑞巴林也具有治療各類神經痛的作用，且較加巴噴丁有更好的藥理學特性，更適用于術后鎮痛。普瑞巴林是 γ-氨基丁酸（GABA）受體激動劑，通過作用于突觸前的電壓門控鈣通道α2δ亞單位抑制神經元興奮性，減少疼痛信號的產生[32]。普瑞巴林對術后急性疼痛效果顯著，并能有效預防其演變為慢性疼痛綜合征[33]。普瑞巴林常應用于肝膽外科腹腔膽囊鏡手術，術前使用能減少其他藥物的用量，可降低VAS評分[34]。但也有術后鎮痛效果不好的，且會引起加巴噴丁類藥品不良反應，需與其他藥物聯用[35]。

2 鎮痛方法

2.1 靜脈用藥

通過靜脈給予鎮痛藥物能快速達到較好的鎮痛效果，是肝膽外科術后最常用的鎮痛方法。近年來，臨床開始使用靜脈自控鎮痛方法為術后患者減輕疼痛。陳麗等[36]給肝膽手術后患者使用靜脈自控鎮痛方法緩解疼痛，發現其比硬膜外鎮痛具有更高的安全性及更好的鎮痛效果。

2.2 局部浸潤麻醉

切口局部浸潤麻醉是指在手術切口部位單次或多次注射局麻藥，阻斷切口附近神經末梢疼痛信號的傳導，從而達到鎮痛目的。由于不需要全身給藥，能減少全身不良反應[37]。該技術為MMA的重要部分，常單用于腹腔鏡術后的鎮痛或與其他鎮痛藥物聯用于其他腹部手術中，能減小阿片類鎮痛藥物的用量。研究證明，在腹腔鏡術后進行羅哌卡因局部浸潤麻醉，不僅鎮痛作用好，還能提高舒適度，改善焦慮情緒[38]。肝癌術后切口可用羅哌卡因局部浸潤，并使用鎮痛泵輸注阿片類鎮痛藥物，疼痛評分較高時加用氟比洛芬酯。研究表明，采用羅哌卡因局部浸潤能更有效地控制疼痛，并促進患者早期下床，促進胃腸道蠕動，縮短住院時間[39]。

2.3 椎管內阻滯

根據注入位置不同，椎管內阻滯可分為蛛網膜下腔麻醉、硬膜外阻滯、腰硬聯合麻醉和骶管阻滯麻醉。由于椎管內阻滯對孕婦生產過程影響較小，臨床常用于緩解分娩疼痛。椎管內阻滯安全性較高，研究表明，其效果比靜脈鎮痛效果更好，在婦科腹腔鏡術后應用較多[40]。但由于操作復雜，危險性較大，不作為肝膽術后鎮痛的首選方法。

2.4 腹膜腔內霧化或滴注

腹膜腔內霧化或滴注是MMA的一部分，但不推薦為首選鎮痛方法。腹腔鏡術后腹膜腔內霧化給予局麻藥鎮痛效果很好，并能減少阿片類鎮痛藥物的使用[41]。

2.5 心理干預

疼痛是人體的不良主觀感覺，包含情緒。圍術期患者由于各方面的生理、心理影響，易產生焦慮、抑郁、消極、緊張等不良情緒，會引起恐懼-緊張-疼痛綜合征，導致痛閾下降，對鎮痛措施的要求更高[42]。龔佰芬等[43]在膽囊切除術圍術期采用心理干預護理方法，能明顯降低患者術后疼痛評分，并能降低焦慮自評量表（SAS）和抑郁自評量表（SDS）評分，有利于術后康復。

3 MMA

少數肝膽圍術期患者在使用單種鎮痛藥物靜脈輸注后能達到較好的鎮痛效果，但大多數患者仍有較嚴重的疼痛感，尤其在復蘇結束后，患者常感到疼痛難忍，需聯用多種藥物以增強鎮痛效果，也可選擇其他不同給藥途徑的鎮痛方法，結合MMA理念進行有效鎮痛。MMA的內涵包括多種不同作用機制的鎮痛藥物聯用、不同給藥途徑的聯合使用及多學科方法配合使用。配合使用不同作用機制的鎮痛藥物可顯著增強鎮痛效果，減少單藥用量和藥品不良反應。

地佐辛是混合型阿片類受體拮抗劑，可通過激動κ受體產生鎮痛和輕度鎮靜作用，同時部分拮抗μ受體，因此成癮性小，常用于臨床術后鎮痛[44]。黃志明等[45]的研究表明，婦科腹腔鏡手術中聯用地佐辛或芬太尼的鎮痛效果明顯好于分別單用兩藥，且聯用患者腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）和白細胞介素 6（IL-6）濃度明顯更低，不良反應更少，說明地佐辛應用MMA方法與其他藥物聯用能發揮更好的鎮痛效果，緩解術后應激反應癥狀。阿片類鎮痛藥物也常與局麻藥、非甾體抗炎藥聯用。肝膽手術后聯用芬太尼、羅比卡因和氟哌利多的鎮痛效果比傳統鎮痛方法好、起效更快，且不良反應更少[46]。芬太尼與丁哌卡因、羅哌卡因等局麻藥聯用同樣能起到良好的鎮痛效果，減少阿片類藥品不良反應，有助于患者胃腸功能恢復[47]，并縮短住院時間。

切口局部局麻鎮痛效果好且安全性較高，但單次鎮痛持續時間短、操作不方便，常與全身鎮痛配合使用。局部浸潤麻醉聯合靜脈給藥是肝膽外科術后鎮痛最常用的MMA方法。胡益挺等[48]在腹腔膽囊鏡術前和術后行羅哌卡因劍突下穿刺局部浸潤麻醉，結果表明，結合局部浸潤麻醉能改善鎮痛效果，并減少一般鎮痛藥物的用量。在老年患者剖腹探查術后采用局部浸潤麻醉聯合靜脈自控鎮痛的方法，鎮痛效果好，且不良反應較少[49]。

在MMA中引入心理干預等有效措施，能降低藥物鎮痛所致不良反應發生率，增強鎮痛效果，促進康復。龐曉燕等[50]的研究發現，心理干預能明顯降低患者對疼痛的敏感性，提高痛閾值，有效調節術后應激反應水平。

4 結語

MMA是快速康復外科理念中重要的組成部分，有效的鎮痛有助于患者調整術后生理、心理狀態，促進康復并減少住院時間。肝膽外科手術特殊，引起術后急性刺激性疼痛的因素較多，若處理不當易轉變為慢性疼痛，造成不良后果。因此，肝膽手術圍術期中合理麻醉配合有效鎮痛十分必要。目前臨床非阿片類鎮痛藥物種類繁多，MMA中提倡多藥聯用，以減少阿片類鎮痛藥物用量，降低不良反應發生率，達到同樣甚至更好的鎮痛效果。此外，全身鎮痛配合局部鎮痛及藥物鎮痛配合護理干預鎮痛的方法在MMA中也有提及，需進一步研究。