生物節律與時辰藥理學研究概況

胡佳 田晶晶

（蘇州大學基礎醫學與生命科學學院遺傳學系 江蘇 蘇州 215000）

生物節律（biological rhythm），也稱為生物鐘，是指機體的功能狀態以及有機體內各種不同的生理活動按一定的時間順序呈現有規律的周期性變化過程[1]。睡眠與覺醒、進食與排泄、體溫與血壓、心臟的搏動與肺臟的呼吸、激素的分泌水平，甚至機體的正常死亡、孕婦的自然分娩、女性的第一次月經來潮與月經周期、哺乳動物的發情、機體免疫力等均根據一定的節律進行。其中生物晝夜節律（circadian rhythm）是對身體行為和功能產生重要影響的生物節律之一，是指生命活動約24小時循環的變化。植物的光合作用，動物的攝食，軀體的活動，睡眠和覺醒等都表現出晝夜節律。人的生理功能，學習記憶能力、情緒、工作效率、藥物在體內的過程等也有明顯的晝夜節律波動。生物節律與人類的活動關系密切[2]。因此，醫藥學工作者根據生物節律的特點挖掘藥物的最佳療效，這體現了當代時辰藥理學的研究意義。本文綜述生物節律與時辰藥理學的緊密聯系以及相關研究進展，以期為促進臨床合理用藥提供理論依據。

1.生物節律與時辰藥理學的緊密聯系

在所有的生物中，最不可或缺的生物功能之一便是生物節律。生物節律不僅影響人體的病理生理進程，還可影響體內藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程。時辰藥理學是一門研究生物節律與藥物之間依賴關系的學科[3]。越來越多的研究發現，藥物的治療效果、毒副作用與生物節律密切相關[4]，同時越來越多的研究者探索正確的給藥時間可以改善疾病的治療效果。提高藥物治療效果的有效方法之一就是在機體最有效最耐受的時間內服用治療藥物。

2.生物節律對藥代動力學的影響

時間藥代動力學研究發現許多藥物解釋了時辰藥理學現象并且闡明了時間的管理對藥代動力學是一個可變的因素。藥代動力學中生物節律變化可在24小時內的任何過程中發生，例如藥物的吸收、分布、生物代謝和消除過程。胃酸的分泌、胃內pH值、胃腸的蠕動、胃排空的時間、胃腸道血液流變學，藥物蛋白結合、肝臟酶活性與肝血流量、腎小球血液濾過、腎血流量、尿pH值和腎小管吸收均具有一定的生物節律，而這些變化可直接或間接影響藥物的治療效果與毒副作用，表明生物節律可能在這種藥代動力學中起顯著作用[5]。

研究表明，肝臟具有生物節律特性[6]，眾所周知，肝臟是藥物代謝以及藥物解毒最重要的器官，肝臟的功能對藥物的生物轉化、毒性藥物的代謝具有顯著的生理作用。細胞色素P450（簡稱CYP450）是肝臟藥物代謝的關鍵酶，而且對細胞因子和體溫調節都有重要影響，P450具有多種亞型，可單獨或協同發揮藥物代謝作用[7]。P-450 4A3和Clm4在藥物代謝的第一階段和第二階段表現出明顯的生物節律特性，而P-450 4A對腎功能具有一定的調節作用，表明生物晝夜節律同時也可能間接的影響腎功能以及血壓的變化，進而影響藥物的消除過程。動物研究證實生物節律還可影響CYP17、CYP2A4、CYP2E1、CYP2C22等關鍵酶，因此生物節律與藥物代謝的影響密不可分。

3.生物節律對藥效學的影響

由于生物節律對時辰藥理學具有重要的指導意義，因此越來越多的研究者挖掘生物節律對藥物治療的作用，且逐漸深入。細胞和亞細胞的生物晝夜節律對藥效學也具有顯著影響，而引起這種效果可能與影響藥物代謝動力學是無關的。受體數量與結構的晝夜節律、機體蛋白與核酸表達的晝夜節律、藥物蛋白結合率的晝夜節律均會改變影響藥物的藥效。例如小鼠體內IFN-β的抗癌作用與IFN-a的抗病毒作用在休眠期的效果要遠大于增殖期，這種藥效學差異與腫瘤細胞和淋巴細胞中IFNs受體數目和ISGF基因的表達息息相關[8-9]。

4.生物節律對藥物毒副作用的影響

研究表明，生物晝夜節律也可準確預測易產生毒副作用的時間，為臨床用藥的合理性準確性提供理論依據[10]。例如接受鹽酸伏立康唑（CPT-11）抗腫瘤治療的小鼠體重減輕的不良反應在小鼠活躍晚期和休息早期比較明顯，而在休息晚期和活躍早期體重下降較輕[11]。同樣，CPT-11引起的白細胞減少癥狀也具有生物節律特性，CPT-11引起的白細胞減少癥狀在小鼠的活躍晚期比休息早期要顯著。CPT-11的抗腫瘤作用在骨髓細胞DNA合成酶和DNA局部異構酶活性較低時，毒副作用較輕，反之毒性增強[3]。以上研究均表明給藥時間結合機體的晝夜節律可以幫助患者達到最佳臨床效果，且降低毒副作用，促進合理用藥。

5.討論

許多醫生在給患者開具處方時并沒有考慮生物節律對藥物的影響，尤其是生物晝夜節律的影響，導致藥物無法發揮最大治療效果，而且還可能增加不良反應的發生率。隨著時辰藥理學概念的逐漸深入，在臨床制定合理用藥方案時，一定要依據生物節律正確服用藥物。當然，這需要更深入地掌控生物節律的變化，目前這依然是一項非常具有挑戰的科學研究。生物節律的機制是極其復雜的，但了解其明確機制以及與時辰藥理學的緊密聯系對用藥指導具有相當大的臨床意義。