石菖蒲與神經退行性疾病的研究進展

李猷，李玉珠，曾常茜

（大連大學醫學院，遼寧 大連 116622）

石菖蒲，為天南星科多年生草本植物石菖蒲（Acorus tatarinowiiSchott.）的干燥根莖（《中華人民共和國藥典》95版一部）。現代藥理研究表明，石菖蒲具有抗血栓、抗動脈硬化、抗抑郁、抗腫瘤、增強免疫、降脂、抗炎、抗菌、抗疲勞等功效[1-3]。石菖蒲在神經退行性疾病中也有重要作用，如促進神經前體細胞的增殖和再生、抑制小膠質細胞激活、保護多巴胺能神經元、改善神經元的炎癥并抑制凋亡等[4-6]。本文就石菖蒲對神經退行性疾病的作用及機制作一介紹。

1 石菖蒲概述

石菖蒲，別名菖蒲葉、山菖蒲、水劍草、香菖蒲、藥菖蒲，屬天南星科、菖蒲屬禾草狀多年生草本植物，其根莖具氣味。分布于亞洲，包括印度東北部、泰國北部、中國等。石菖蒲，味辛性溫，具芳香之氣，行散之力較強，為宣氣通竅之佳品，既能芳香化濕、醒脾健胃，又可化濁祛痰、開竅寧神，是芳香寧神，滌痰開竅之要藥。石菖蒲的化學成分主要包括揮發油（如細辛醚系列物）、非揮發性成分（如生物堿類、醛和酸類）以及多糖類、氨基酸等[7]。

2 石菖蒲與神經退行性疾病

2.1 石菖蒲與帕金森病

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）病理特征為中腦黑質多巴胺能神經元（dopaminergic neurons）凋亡，并以肌張力增強、運動障礙為主要臨床癥狀。PD發生與細胞自噬、多巴胺能神經元的選擇性丟失和小膠質細胞激活有關[4]。Zhang S等[8-9]研究發現石菖蒲揮發油有效成分β-細辛醚能夠降低6-羥基多巴胺誘導的PD模型大鼠中c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和自噬基因Beclin1的表達，提高B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）和自噬微管相關蛋白輕鏈3（LC3B）的表達，達到抑制多巴胺神經元的自噬作用，從而改善神經元凋亡和行為缺陷。Kim BW 等[4]用 MPTP（1-甲基 -4-苯基 -1，2，3，6-四氫吡啶）誘導PD小鼠模型，采用脂多糖（LPS）刺激鼠BV-2小膠質細胞，發現小鼠出現嚴重的行為缺陷、小膠質細胞激活，給小鼠注射α-細辛醚后可抑制小膠質細胞激活，并減輕PD樣行為障礙。由此可見，石菖蒲可能通過抑制細胞自噬和小膠質細胞激活減少神經元的凋亡，從而減緩帕金森病的發展。

2.2 石菖蒲與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的神經病理特征為全腦萎縮，大腦細胞外出現大量“老年斑”，神經元纖維纏結，神經細胞顆粒空泡樣變性及神經元大量喪失。阿爾茲海默病的發生與氧化應激反應、Tau蛋白異常磷酸化、炎性反應、興奮性氨基酸毒性及鈣超載存在著較為緊密的關聯[10]。Xue Z等[11]通過ELISA和免疫熒光法研究發現β-細辛醚可降低自噬基因Beclin1的表達，提高蛋白激酶B和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的磷酸化水平，從而減輕Aβ1-42誘導的大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞PC12的自噬，降低神經元特異性烯醇化酶水平，提高細胞的存活率。Liu SJ等[12]用淀粉前體蛋白（APP）/PS1雙轉基因小鼠制作模型，研究發現高劑量β-細辛醚可降低逃避潛伏期，并在中、高劑量時上調突觸素（SYP）和谷氨酸受體1（GluR 1）的表達，拮抗體內β淀粉樣蛋白（Aβ）神經毒性，改善APP/PS1小鼠的學習記憶能力，促進神經細胞增殖。Ma Y等[13，5]用小鼠AD模型研究發現，石菖蒲乙醇提取物及其細辛醚組分可以激活神經形成中的關鍵激酶E R K，促進神經前體細胞（NPC）的增殖和再生，進而改善轉基因AD小鼠和衰老小鼠的行為缺陷。由此可見，石菖蒲通過抗自由基氧化、恢復膽堿能系統、抑制AD對腦組織的損傷和抑制神經細胞凋亡，從而發揮保護神經元的作用。

2.3 石菖蒲與癲癇

癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病,以腦神經元過度放電導致反復、發作性和短暫性的中樞神經系統功能失常為特征。癲癇的發生與離子通道、神經遞質、突觸連接、神經血管單元、神經膠質細胞等均存在密切聯系。王坤芳等[14]發現蛋白激酶C（PKC）可能參與海人酸大鼠癲癇模型癲癇發作后腦神經元的凋亡過程，石菖蒲可能通過抑制PKC的參與從而保護神經元，達到抑制癲癇發作的目的。龔磊等[15，6]發現鋰-匹羅卡品致癇大鼠腦內c-fos 表達水平明顯增強，運用石菖蒲預處理后其c-fos陽性細胞明顯減少。癲癇持續狀態（SE）由于小膠質細胞的激活導致大鼠學習記憶功能存在嚴重障礙，而給予大鼠α-細辛醚后能明顯抑制小膠質細胞活化和改善學習記憶功能，并減弱LPS刺激的神經炎癥反應。由此可見，α-細辛醚能降低腦內c-fos基因表達水平和抑制小膠質細胞激活，從而抑制癲癇的發作。

2.4 石菖蒲與缺血性腦損傷

缺血性腦損傷由腦出血嚴重后所引起，涉及興奮性毒性、氧化/硝化應激、炎癥、凋亡、梗死周圍區去極化等因素[16]。劉林[17]在探究β-細辛醚改善腦缺血再灌注損傷機制時發現，β-細辛醚可通過降低腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織中的JNK、p-JNK、Beclin1含量，提升Bcl-2含量，達到降低自噬表達，從而減輕腦損傷的效果。張衛同等[18]發現腦缺血期間4種氨基酸含量顯著升高，石菖蒲給藥后天門冬氨酸、谷氨酸含量顯著下降，表明石菖蒲有效成分可降低谷氨酸、天門冬氨酸，減少興奮性氨基酸過度釋放毒性，從而改善腦缺血腦損傷。

3 結語

綜上所述，石菖蒲可通過抑制神經等細胞激活、保護神經元作用、改善炎癥等達到改善PD、AD、癲癇和腦缺血性腦損傷作用。隨著石菖蒲對神經退行性疾病作用機制和有效靶點的不斷深入研究，相信可以使石菖蒲在防治神經退行性疾病領域中得到更廣泛應用。