糖尿病性勃起功能障礙發病機制研究進展

盧元帥,徐 寧,楊茂光,趙 巖

(1.吉林大學第二醫院 內分泌科,吉林 長春130041；2.吉林大學第二醫院 體檢中心)

男性勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED)是指連續或重復陰莖勃起后硬度不夠或維持時間不足不能滿意的完成性交活動的癥狀,病程持續半年以上。ED是糖尿病并發癥當中重要的一類,整體發病率偏高,并且與心血管疾病密切相關。在心血管疾病及具有心血管疾病危險因素的患者中的ED發病率更高[1]。

研究表明,糖尿病病人ED整體發病率與普通人比較是其3倍之高,ED的發病時間比正常人早10年[2]。在韓國糖尿病患者中,ED發病率與普通人相比是6倍[3]。中國作為最大的糖尿病國家,據估計到2025年,中國的糖尿病ED患者將達到4000萬。研究表明,高達63%的男性糖尿病病人在就醫過程中并未關注到性功能史方面的問題[4]。67%的糖尿病ED患者因疏忽,或是羞于出口即未進行后續的治療[5]。這些結果表明糖尿病ED尚未得到臨床醫生和患者的關注。因此,明確出糖尿病、勃起功能障礙二者間的聯系,對于未來大量糖尿病ED患者,對于家庭、醫療保健和社會而言,全面了解糖尿病ED的發病機制和治療方法很必要[6]。

1 陰莖勃起的生理機制

陰莖勃起是由許多因素的協同作用產生的生理活動,其中可能涉及到神經因素、心理因素、正常血管功能、陰莖海綿體組織等[7]。在這當中某個因素一旦發生異常均可能造成糖尿病ED的出現,然而糖尿病ED從根本上來分析,可發現其仍舊屬于血管神經活動。一氧化氮(NO)是陰莖勃起中主要的神經遞質,通過內皮細胞、副交感神經末梢進行釋放。除此之外,部分神經遞質同樣也會在陰莖勃起中發揮作用[8]。NO屬于內皮細胞釋放的,其在維持正常的血流、抑制炎癥并對抗血小板凝固中發揮著重要的作用,NO與內皮功能障礙有關[9]。當出現性沖動神經信號時,此種信號會通過副交感神經、非腎上腺素非膽堿能(NANC)神經進行傳遞,之后在神經遞質的作用下推動陰莖海綿體平滑肌、動脈血管平滑肌處于松弛狀態,此時海綿體當中所容納的血流量會在短時間內增多,陰莖體積同樣隨之變大。與此同時,陰莖中的白膜張力增加,從而壓迫靜脈,確保血液會保持在海綿體當中,最終導致陰莖勃起狀態[10]。陰莖海綿體動脈、小梁平滑肌中腎上腺素能受體被激活之后,動脈當中血流量會變少、海綿竇會逐漸塌陷,陰莖海綿體內的靜脈壓降低,以及海綿竇靜脈回流好,陰莖勃起的狀態解除,恢復疲軟狀態[11]。

2 糖尿病性ED的發病機制

正常的陰莖勃起需要多種因素的協同作用,比如神經、血管、心理、內分泌等方面的因素。其中某一類因素出現異常時均可能造成糖尿病ED的出現。

2.1 血管因素

根本分析,陰莖勃起是血液更多進入動脈,同時靜脈當中流出血液減少的一類活動,此種狀況會導致陰莖海綿體充血和壓力增加,從而使陰莖勃起。因此,與動脈、靜脈血管收縮相關的因素均可能和勃起功能障礙存在關聯。血管結構出現改變屬于糖尿病人十分常見的一類并發癥,由于糖脂代謝紊亂,使參與陰莖海綿體血液供應的大血管發生動脈粥樣硬化[12]。尤其是糖基化終末產物,其是和血管當中的膠原成分通過共價辦法進行結合,以此會造成血管壁的增厚、彈性的下降[13]。上面涉及海綿體血液供應方面的動脈損傷,會造成陰莖海綿竇的血液灌注出現問題,除此之外,陰莖海綿體微血管疾病同樣會造成海綿體當中的靜脈叢閉合能力出現問題,進而引發勃起功能障礙的出現。另外,在上述影響因素下,血管當中的超微結構、平滑肌同樣會出現相應的改變,如增加的膠原沉積,肌膜的增厚和間充質細胞的增殖。陰莖硬結癥者因為平滑肌當中肌動蛋白、肌球蛋白重鏈的異常使得平滑肌結構出現改變,從而損害了陰莖勃起功能[14]。研究還發現,糖尿病可能導致陰莖海綿體內的白膜增厚,膠原蛋白結構出現問題時也會導致陰莖海綿體自身的順應性功能下降,以此造成靜脈叢當中閉合功能出現變化、陰莖海綿體方面的血容量同樣會發生更改[15]。簡單來講,因為糖尿病導致陰莖動脈、靜脈方面出現的病理變化、動靜脈功能出現變化時均可能使得動脈供血、靜脈閉合功能出現問題,從而導致勃起功能障礙的發生。

2.2 神經因素

糖尿病周圍神經病變損傷支配陰莖的相關神經,使神經傳導功能發生障礙,導致和陰莖勃起方面存在關聯的神經遞質濃度出現變化,以此引發ED[16]。糖尿病性神經病變可引起外周與陰莖勃起功能相關的神經遞質改變,包括舒張血管遞質減少和收縮血管遞質增加。當糖尿病的代謝紊亂發生時,山梨糖醇旁路代謝改變,使神經系統受損,并使供應神經的小動脈發生硬化,這反過來導致神經營養供應的紊亂,導致神經脫髓鞘,糖原沉積和神經鞘細胞的基底膜增厚和軸突崩解導致感覺和運動神經受損,進而影響性功能。陰莖勃起屬于神經系統主導下血管逐步充盈的一個活動。其是在脊髓胸腰段的交感神經抑制、腰骶段的副交感神經遭受刺激時,非腎上腺、非膽堿能神經進行神經遞質的釋放以引起陰莖勃起的活動。在陰莖勃起反射的誘導和維持勃起狀態中,內皮細胞之間的相應信號轉導(signaltransduction)所起到的作用很大,其與很多細胞因子、受體、神經遞質存在關聯。NO屬于L-精氨酸在NO合酶(NOS)下進行轉化后得到的,在神經遞質、平滑肌松弛劑整體的信號傳遞中發揮著重要的作用。內皮細胞合成釋放的NO的減少是導致勃起功能障礙的直接致病機制。這可能與糖尿病慢性并發癥的發病機制有關。ADA第64屆Banting獎獲獎者認為[17]:血糖升高導致活性氧(ROS)增加,ROS增加末端糖基化產物(AGEs)從而增加內皮細胞的通透性。同時,一氧化氮合酶(eNOS)的代謝受到多種途徑的抑制,例如多元醇代謝旁路,己糖胺途徑和蛋白酶C(PKC)活化等,導致NO產生減少。現代研究表明,一氧化碳(NO)是陰莖勃起的主要神經遞質,NO及其介導的海綿狀松弛是陰莖勃起的核心。NO作為神經細胞之間的神經沖動傳遞的媒介。如果缺失,它將影響陰莖的勃起并最終導致ED。因此,糖尿病ED發病機制當中的核心內容即為神經病變。

2.3 內分泌因素

糖尿病ED的引發因素十分復雜,在這當中的可能性之一即是和性激素水平存在關聯。Fukui等相關研究人員[18]的觀點是:和健康男性進行比較,處于40-69歲的T2DM男性病人血清中,相應的游離睪酮濃度處于降低狀態,同時男性遲發性性腺功能減退癥的出現概率也是較高的。Selvin等[19]發現男性T2DM患者血清游離睪酮,血清生物有效性睪酮、血清總睪酮水平和對照組進行比較是偏低的,同時絕大比例的T2DM病人均有男性遲發性性腺功能減退癥的狀況出現。Kapoor等[20]在198名患有2型糖尿病的患者中發現,糖尿病ED病人在生物有效性、游離睪酮方面和無糖尿病ED病人相比是偏低的。王凌霄等[21]研究表明,90例合并ED的2型糖尿病患者患者與未合并ED的2型糖尿病患者相比,前者病人的睪酮水平和無ED組病人相比是差距是較大的。睪酮水平逐步降低屬于糖尿病ED出現的一類獨立危險因素。雄激素于陰莖勃起當中的作用是很大的。首先,它可以誘導性欲和陰莖的自發勃起。其次,在海綿體血液進行灌注、回流過程當中,雄激素發揮的是調節作用,以維持陰莖勃起狀態。糖尿病可能會讓病人處于高葡萄糖狀態,此種情況下會造成睪丸組織、性腺分泌軸等相關內分泌組織結構出現問題,以此導致糖尿病病人整體的雄激素水平處于降低的狀態,造成糖尿病勃起功能障礙的出現。有些人認為睪酮水平的降低是因為糖尿病引起睪丸結構發生改變引起的,由此便會造成睪丸出現損傷,雄激素水平由此降低。其他人認為,糖尿病引起下丘腦或垂體結構發生改變,在下丘腦-垂體-睪丸軸的作用下會讓內睪酮水平逐步降低。

2.4 社會心理因素

陰莖勃起的過程由大腦的下丘腦邊緣系統和皮質控制的。糖尿病患者對疾病的焦慮以及葡萄糖和脂質代謝紊亂對人們情緒的負面影響可以使患者的情緒低落,從而抑制大腦皮質,邊緣系統和下丘腦的激發,進而抑制性活動。馬來西亞男性人群相關橫向研究當中,Quek等人[22]發現在人群中,性問題與社會、心理和器質因素有關。糖尿病勃起功能障礙是糖尿病并發癥當中的一類,它主要發生在中老年人群中,社會方面與心理方面的因素均可能會對此種功能造成影響。DeBerardis等[23]就670例糖尿病病人開展了為期三年的隨訪,在這當中得出的結論是:血糖、抑郁癥、高膽固醇血癥等相關因素在糖尿病勃起功能障礙方面均具有一定的作用。對于糖尿病病人來講,ED程度較為嚴重的話大多是因為器質性病變,至于中度與輕度的ED,則和病人自身的臨床癥狀、抑郁程度掛鉤。