阿爾茨海默病在感覺皮層神經網絡對感覺信息的研究進展

黃笑塵,邱德來,邴艷華*，潘 穎

(1.延邊大學 省細胞功能與藥理學重點實驗室,吉林 延吉133002；2.吉林大學中日聯誼醫院 婦產科，吉林 長春130033)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變，表現為認知與學習記憶功能的不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并伴有各種神經精神癥狀和行為障礙。隨著我國經濟社會的發展和醫療保障體系的完善，老齡人口日益增多，人口平均年齡不斷更新，AD患者成逐年增加趨勢，AD防治及相關基礎研究受到廣泛重視。AD是一種發生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變，臨床表現為認知與學習記憶功能的不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并伴有各種神經精神癥狀和行為障礙。在老年人中，AD是繼心血管疾病、惡性腫瘤和腦卒中后的第四位死亡原因。我國目前有AD患者約為600-800萬，其中65歲以上老年人AD患病率約3-7%，85歲以上的老年人近30%罹患AD[1,2]。因此，AD成為神經生物學和神經內科學研究的熱點和難點，備受學術界關注。

在臨床上，AD發病緩慢，表現為進行性認知、學習和記憶功能下降，常伴有情感、人格、行為和精神障礙。AD的發病機制可能為遺傳、環境、老齡、代謝等多因素參與作用的結果，但其發病機制異常復雜，涉及多條分子信號通路，迄今尚不完全清楚。在分子水平上，AD主要與Aβ淀粉樣蛋白沉積[3]、tau蛋白過磷酸化[4]、氧化應激[5]、鈣和金屬離子代謝[6]、突觸受損[7]、神經營養因子和遞質耗竭[8]以及軸突病變和軸突轉運障[9]等多種因素有關。其中，突觸受損是AD早期的病理變化之一，可以在輕度認知功能損害患者中觀察到，主要表現為海馬突觸數量減少，海馬的齒狀回尤為明顯，并與癡呆的嚴重程度密切相關[10]。值得注意的是：腦內注射Aβ蛋白可立即誘發突觸減少，抑制神經信號的傳遞和長時程增強的維持，表明Aβ蛋白沉積可能導致突觸減少、突觸傳遞與可塑性受損[7]。有研究表明：Aβ蛋白斑塊沉積可導致AD患者神經突觸數量減少，神經突起營養不良以及樹突分支減少，進而降低突觸反應能力[11-13]。然而，這種突觸損害所導致的突觸連接缺陷可能不局限于局部神經元間的相互作用，但可能延伸到廣泛的腦活動，例如在非快速眼動睡眠中出現的慢波振蕩以及與記憶鞏固相關腦區信息整合。在AD模型小鼠大腦皮層、丘腦和海馬的慢波活動就有顯著異常，這種慢波活動的異常依賴于Aβ蛋白沉積，并與GABA能抑制功能減弱有關[14]。Ulrich[15]報道Aβ蛋白沉積可能通過促進GABAA受體內化，抑制大鼠大腦感覺皮層神經環路GABA能突觸傳遞，進而影響神經環路功能，導致興奮與抑制性活動失衡。AD導致樹突結構的損傷，直接影響AD模型小鼠海馬區神經網絡的興奮性，導致突觸傳遞功能異常[16]。另一方面，突觸活動又可加速AD模型小鼠Aβ蛋白分泌，而長期減弱突觸活動可以降低Aβ蛋白斑塊的形成,但加重了AD模型動物的記憶損害[17]，表明神經元活動可以調節Aβ蛋白沉積及其給局部環路造成的危害[18]。

嚙齒類大腦左右半球的體表感覺皮層桶狀區，又稱桶皮層(barrel cortex，BC) 屬于嚙齒類軀體感覺皮層的一個重要部分，由丘腦皮層軸突束纖維和聚集在周圍的星狀細胞(stellate cell,SC)、錐體細胞(Pyramidal cell,PC)和中間神經元(interneuron，IN)構成的圓柱狀聚集皮層結構單位，形成感覺柱，主要接受來自對側面部觸須的各種感覺輸入，參與嚙齒類動物認知檢測、空間學習和運動探索與協調功能[19]，并可能在感覺運動處理過程中起核心作用[20]。利用在體微量透析手段研究發現AD模型鼠多個腦區的Aβ蛋白沉積程度與神經元活動標志物-乳酸濃度相稱，而且，刺激單側觸須可以增加BC區Aβ蛋白分泌，停止刺激單側觸須可顯著降低該區域Aβ蛋白水平和乳酸濃度，長期剝奪觸須刺激可降低斑塊形成和發展速度，表明觸須感覺刺激影響BC區Aβ蛋白沉淀和斑塊形成[21]。另一方面，AD導致的Aβ蛋白沉積和突觸損傷可造成AD模型鼠BC區域觸須誘發場電位的異常，出現場電位振幅和空間分布顯著增大和神經元自發性活動的同步性變差，提示Aβ蛋白增加和斑塊沉積可能會改變群體神經元反應，破壞大規模網絡中的神經元同步活動，導致BC神經網絡對感覺信息的處理異常[22]，本團隊前期研究發現AD小鼠BC錐體細胞自發性動作電位頻率、即時頻率、動作電位/慢波比值以及慢波振幅較野生型小鼠均顯著減少，但慢波變異系數明顯增大，提示AD小鼠BC神經環路功能異常，有待于進一步研究。

終上所述，AD導致的Aβ蛋白沉積和突觸損傷可造成感覺皮層神經元自發性活動的同步性異常，影響群體神經元對外部感覺刺激的反應，導致感覺皮層神經網絡對感覺信息的處理異常，進而加重AD患者的認知與學習記憶障礙，但AD導致感覺皮層功能異常的突觸與時空機制尚不清楚，研究成果將為進一步闡明AD發病機制提供一定的實驗數據。